1型糖尿病薬試験の重要バイオマーカーとして注目されるCペプチド

C-peptideは、type 1 diabetesに対する新たな疾患修飾療法の開発に不可欠な重要バイオマーカーである。C-peptideは40年以上にわたりβ細胞機能のバイオマーカーとして知られており、近年ではFDAが、迅速承認を裏付け得る合理的に予測可能な代替エンドポイントとしてC-peptideを使用できる可能性があるとの見解を示している。

1型糖尿病は、膵臓のインスリン産生β細胞が自己免疫性に破壊されることによる高血糖と、それに伴うインスリン欠乏によって規定され、全糖尿病症例の5%～10%を占める。1型糖尿病は米国で約200万人、世界で840万人に影響を及ぼしており、網膜症、腎症、神経障害、心血管疾患などの微小血管および大血管の合併症と関連している。

C-peptideは、膵臓から体内へ放出される活性型インスリンが作られる過程で生じる断片であり、血液または尿で容易に測定できる。値が低い、あるいは全く検出されない場合、膵臓がインスリンをほとんど、または全く産生していないことを示す。

バイオマーカーが臨床試験のエンドポイントとして使用できるのは、それが代替エンドポイントである場合に限られる。すなわち、そのバイオマーカーが臨床的有益性を予測することが証明されていなければならない。FDAおよび世界のその他の規制当局の規制担当者は、臨床的有益性を予測できることを示すエビデンスの強さに基づいて、代替エンドポイントを分類している。合理的に予測可能な代替エンドポイントは、良好ではあるが決定的ではないエビデンスを有し、市販後試験で有益性の確認を要するものの迅速承認を支持し得る。一方、検証済み代替エンドポイントは決定的なエビデンスを有し、完全承認を支持できる。

規制当局によれば、現在1型糖尿病試験において薬剤承認に用いることができるエンドポイントは、HbA1c、低血糖イベント、そして疾患合併症の発生率である。疾患修飾療法では、臨床試験でこれらのエンドポイントに到達することが大きな課題となり得る。とりわけ、1型糖尿病と最近診断された患者で試験する場合はなおさらである。新薬のHbA1c値への影響を測定することは、インスリン療法自体もHbA1c改善をもたらし得るため難しい。また、低血糖イベントは比較的まれであり、合併症の発症には何年もかかる。このため、これらのエンドポイントを用いる試験では、しばしば非常に多くの被験者登録と長期追跡が必要となり、実施が現実的でない規模になる。

研究分野では25年にわたり、C-peptideもまた、疾患修飾療法の臨床試験における臨床的有益性を予測する検証済み代替エンドポイントとして使用されるべきだとの認識で一致してきた。C-peptideを用いれば、より少ない参加者で、より短期間に、より低コストで試験を実施でき、それでいて新規治療法の臨床的有益性を示すことが可能となる。これは、現在β細胞を温存し疾患進行を遅らせる選択肢が全くない、インスリン療法を必要とするstage 3 type 1 diabetesの患者を対象とした新興治療において、特に重要である。

科学的コンセンサスが広く存在するにもかかわらず、規制当局はいまだC-peptideが完全承認を支持し得る検証済み代替エンドポイントであるとの見解では一致していない。C-peptideがなければ、疾患修飾療法が妥当な速度で薬剤開発パイプラインを進むことは極めて困難になる。

1型糖尿病患者は生涯にわたるインスリン補充を必要とし、その投与は皮下注射またはインスリンポンプで行うことができる。無作為化臨床試験では、グルコース値に応じてインスリン投与を自動調整するインスリンポンプと持続グルコースモニターの併用により、低血糖が減少し、hemoglobin A1c値が改善することが示されている。