C-Peptid gilt als zentraler Biomarker für Arzneimittelstudien bei Typ-1-Diabetes

C-Peptid ist ein wichtiger Biomarker, der für die Entwicklung neuer krankheitsmodifizierender Therapien bei Typ-1-Diabetes von entscheidender Bedeutung ist. Seit mehr als 40 Jahren ist C-Peptid als Biomarker für die Betazellfunktion bekannt, und in den vergangenen Jahren hat die FDA erklärt, dass C-Peptid als mit hinreichender Wahrscheinlichkeit geeigneter Surrogatendpunkt verwendet werden könnte, der eine beschleunigte Zulassung unterstützen kann.

Typ-1-Diabetes ist durch Hyperglykämie infolge einer autoimmunen Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen im Pankreas definiert, was zu einem Insulinmangel führt, und macht 5 % bis 10 % aller Diabetesfälle aus. Typ-1-Diabetes betrifft in den USA etwa 2 Millionen Menschen und weltweit 8,4 Millionen Menschen und ist mit mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen wie Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert.

C-Peptid ist ein Fragment, das bei der Bildung der aktiven Form von Insulin entsteht und vom Pankreas in den Körper freigesetzt wird; es kann leicht im Blut oder Urin gemessen werden. Ist der Wert niedrig oder nicht nachweisbar, deutet dies darauf hin, dass das Pankreas wenig oder kein Insulin produziert.

Ein Biomarker kann nur dann als Endpunkt in einer klinischen Studie verwendet werden, wenn es sich um einen Surrogatendpunkt handelt, also wenn nachgewiesen wurde, dass der Biomarker einen klinischen Nutzen vorhersagt. Regulierungsbehörden wie die FDA und andere Aufsichtsbehörden weltweit klassifizieren Surrogatendpunkte anhand der Stärke der Evidenz dafür, dass sie einen klinischen Nutzen vorhersagen können. Ein mit hinreichender Wahrscheinlichkeit geeigneter Surrogatendpunkt verfügt über gute, aber nicht schlüssige Evidenz und kann eine beschleunigte Zulassung stützen, wobei Post-Marketing-Studien zur Bestätigung des Nutzens erforderlich sind; ein validierter Surrogatendpunkt hingegen verfügt über eindeutige Evidenz und kann eine vollständige Zulassung unterstützen.

Regulierungsbehörden haben erklärt, dass die Endpunkte, die heute für die Arzneimittelzulassung in Studien zu Typ-1-Diabetes verwendet werden können, HbA1c, Ereignisse mit niedrigem Blutzucker und Raten krankheitsbedingter Komplikationen sind. Für krankheitsmodifizierende Therapien kann das Erreichen dieser Endpunkte in klinischen Studien eine große Herausforderung darstellen, insbesondere wenn sie bei Personen getestet werden, bei denen erst vor Kurzem Typ-1-Diabetes diagnostiziert wurde. Die Messung der Auswirkungen eines neuen Arzneimittels auf den HbA1c-Wert ist schwierig, weil auch eine Insulintherapie Verbesserungen des HbA1c bewirken kann, Ereignisse mit niedrigem Blutzucker relativ selten sind und sich Komplikationen erst über Jahre entwickeln; daher erfordern Studien mit diesen Endpunkten häufig prohibitv große Teilnehmerzahlen und eine lange Nachbeobachtung.

Seit 25 Jahren besteht in der Forschung Einigkeit darüber, dass C-Peptid ebenfalls als validierter Surrogatendpunkt zur Vorhersage klinischer Vorteile in klinischen Studien zu krankheitsmodifizierenden Therapien verwendet werden sollte. Bei Verwendung von C-Peptid könnten Studien weniger Teilnehmende erfordern, weniger Zeit in Anspruch nehmen und geringere Kosten verursachen, während sie dennoch die klinischen Vorteile einer neuen Therapie nachweisen könnten. Dies ist besonders wichtig für neu entstehende Therapien für Menschen im Stadium 3 des Typ-1-Diabetes, in dem eine Insulintherapie erforderlich ist und für die derzeit keine Optionen bestehen, Betazellen zu erhalten und das Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern.

Trotz des breiten wissenschaftlichen Konsenses stimmen die Regulierungsbehörden bisher nicht darin überein, dass C-Peptid ein validierter Surrogatendpunkt ist, der eine vollständige Zulassung unterstützen kann. Ohne C-Peptid wird es außerordentlich schwierig sein, dass krankheitsmodifizierende Therapien die Arzneimittelentwicklungspipeline in einem angemessenen Tempo durchlaufen.

Menschen mit Typ-1-Diabetes benötigen lebenslang eine Insulinersatztherapie, die über subkutane Injektionen oder eine Insulinpumpe verabreicht werden kann. Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass kontinuierliche Glukosemesssysteme in Verbindung mit Insulinpumpen, die die Insulinabgabe automatisch an den Glukosespiegel anpassen, zu weniger Hypoglykämien und verbesserten Hämoglobin-A1c-Werten führen.