La détection de l’ADN tumoral circulant et l’inhibition de CCR5 montrent un potentiel dans le cancer du sein triple négatif
De nouvelles données mettent en avant la détection de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) comme outil pronostique dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) à un stade précoce, la clairance précoce étant associée à de meilleurs résultats. En parallèle, leronlimab, via le blocage du récepteur CCR5, montre des signaux mécanistiques et cliniques suggérant un potentiel d’amélioration des réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires chez des patientes métastatiques fortement prétraitées.
La détection de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) s’impose comme un puissant outil pronostique dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) à un stade précoce, même si son rôle pour orienter les décisions thérapeutiques reste à l’étude. Parallèlement, de nouveaux mécanismes d’inhibition de CCR5 semblent pouvoir renforcer les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans la maladie métastatique.
Dans le contexte néoadjuvant, l’étude de phase 2 I-SPY2 (NCT01042379) a évalué 138 patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif de stade II à III. L’étude a montré que la clairance précoce du ctDNA pendant le traitement néoadjuvant constituait un puissant prédicteur de réponse complète pathologique (pCR) et était associée à une meilleure survie sans récidive à distance (DRFS). Toutefois, 11 patientes ont présenté une pCR dans le groupe avec clairance précoce du ctDNA, mais 8 patientes ne l’ont pas obtenue.
L’essai de phase 2 PREDICT-DNA (TBCRC 040) (NCT07069595), qui visait à déterminer la valeur prédictive négative (NPV) du ctDNA pour la pCR chez des patientes atteintes de TNBC et de maladie HER2-positive devant recevoir une chimiothérapie standard, n’a pas atteint son critère principal d’une NPV supérieure à 90 %. Malgré cela, les patientes atteintes de TNBC qui étaient négatives au ctDNA après le traitement néoadjuvant étaient 10 fois moins susceptibles de présenter une récidive que celles ayant un ctDNA détectable, indépendamment de leur statut de pCR. Les patientes ayant éliminé le ctDNA au moment préopératoire évoluaient extrêmement bien par rapport à celles qui ne l’avaient pas fait, avec un hazard ratio de 9.6.
Bien que les tests de ctDNA puissent détecter la maladie résiduelle moléculaire (MRD) plus précocement que l’imagerie, aucune étude n’a encore montré qu’agir sur un résultat positif améliore les résultats, ni que la désescalade du traitement sur la base d’un test négatif est sûre; l’utilisation de routine demeure donc limitée aux essais cliniques. Des essais, dont I-SPY2 et PREDICT-DNA, montrent que la clairance du ctDNA est corrélée à une amélioration de la pCR et des résultats en termes de récidive, mais le statut ctDNA seul n’est pas encore suffisamment fiable pour guider le choix du traitement.
Dans le TNBC métastatique, leronlimab, un anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur CCR5, est évalué pour sa capacité à moduler le microenvironnement immunitaire tumoral. Des données présentées lors de l’AACR Immuno-Oncology Conference, tenue du 18 au 21 février 2026 à Los Angeles (Californie), ont exploré les mécanismes de résistance aux points de contrôle immunitaires dans le TNBC et ont apporté des éléments sur la manière dont le blocage de CCR5 pourrait renforcer les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs).
À travers plusieurs jeux de données d’expression génique de patientes atteintes de TNBC, l’expression de CCR5 était corrélée à des signatures élevées de lymphocytes T cytotoxiques et à des profils d’épuisement des cellules T, identifiant des états immunitaires potentiellement sensibles à l’inhibition de CCR5. PD-L1 et PD1, dont l’abondance est corrélée à une meilleure réponse aux thérapies par points de contrôle immunitaires, ont été augmentés par leronlimab. Dans des analyses de culture cellulaire et d’histologie, l’inhibition de CCR5 par leronlimab a augmenté l’abondance de PD-L1 dans les cellules de cancer du sein. Chez des macaques rhésus, leronlimab a induit PD1 dans les cellules T.
L’activité de CCR5 était associée à la sécrétion de médiateurs immunosuppresseurs par des cellules de cancer du sein triple négatif, [sB7-H3 (CD276), BAFF (sTNFSF13B) et sTyro3], qui étaient significativement réduits après traitement par leronlimab.
Dans une analyse clinique rétrospective poolée portant sur 28 patientes lourdement prétraitées atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique issues de trois essais cliniques, leronlimab a montré un profil de sécurité favorable sans toxicités limitant le traitement, et 5 patientes sur 28 (17.9 %) restent en vie après un suivi médian de plus de 63 mois.