Le ruxolitinib reste la pierre angulaire du traitement de la myélofibrose tandis que de nouvelles associations sont à l’étude

Le ruxolitinib reste la pierre angulaire du traitement pharmacologique de la myélofibrose de risque intermédiaire-2 et élevé, les essais de phase 3 COMFORT ayant montré une réduction significative du volume splénique et une amélioration des symptômes par rapport au placebo ou au meilleur traitement disponible. Des données en vie réelle portant sur plus de 4500 patients ont confirmé l’efficacité du médicament, avec une réduction de la splénomégalie et une amélioration de la survie globale cohérentes avec les résultats des essais.

La myélofibrose est un syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par une fibrose médullaire progressive, une splénomégalie, des symptômes généraux invalidants et des cytopénies. La prise en charge est adaptée au risque, selon des systèmes pronostiques validés tels que le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), qui classent les patients en catégories de risque faible ou élevé afin d’évaluer le pronostic et d’orienter le choix du traitement.

Depuis plus de dix ans, le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/JAK2 administré par voie orale, constitue le traitement standard. Son approbation par la FDA en 2011 reposait sur les essais pivots de phase 3 COMFORT. L’anémie transitoire et la thrombopénie figurent parmi les effets indésirables les plus fréquemment observés, bien qu’ils nécessitent rarement un arrêt définitif du traitement. Le ruxolitinib demeure également le seul inhibiteur de JAK à avoir démontré clairement un bénéfice de survie dans la myélofibrose.

Malgré son utilité clinique, le ruxolitinib présente des limites importantes. Les cytopénies survenant sous traitement peuvent restreindre la posologie, au risque de compromettre l’efficacité. Environ 70 % à 80 % des patients développent une anémie à la fin du traitement de première ligne par inhibiteurs de JAK, et près de la moitié d’entre eux nécessitent des transfusions. Après 2 à 3 ans, certains patients développent une résistance au médicament, probablement en raison d’un effet limité sur la charge mutationnelle conductrice.

Une proportion importante de patients présentent une anémie ou une thrombopénie au moment du diagnostic, ce qui a historiquement limité l’utilisation du ruxolitinib. Une analyse rétrospective en vie réelle a montré que la plupart des patients ayant une hémoglobine inférieure à 10 g/dL ou une numération plaquettaire inférieure ou égale à 100 × 109/L au diagnostic ont pu maintenir des doses de ruxolitinib de 10 mg deux fois par jour ou plus pendant près de 2 ans, avec une amélioration de la taille de la rate et du contrôle des symptômes observée chez la majorité d’entre eux.

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques reste la seule option potentiellement curative de la myélofibrose, mais elle est limitée par une morbidité et une mortalité procédurales élevées, ce qui en restreint l’utilisation à des patients soigneusement sélectionnés, en bon état général, atteints d’une maladie à risque plus élevé. Chez les patients non éligibles à la transplantation, l’objectif du traitement est la prise en charge des symptômes, la réduction du volume splénique et la préservation de la qualité de vie. Les stratégies d’association comprenant le ruxolitinib et de nouveaux agents tels que navitoclax et luspatercept font actuellement l’objet d’évaluations actives.