Les biomarqueurs IRM s'imposent comme critères d'évaluation dans les essais cliniques et le diagnostic des maladies neurodégénératives

Les mesures de neuroimagerie quantitative émergent comme des biomarqueurs essentiels pour guider les essais cliniques et améliorer le diagnostic de diverses maladies neurodégénératives, selon des déclarations de consensus et des revues de recherche récentes. Deux travaux distincts mettent en évidence la manière dont les techniques d'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent fournir des mesures objectives et sensibles de la pathologie et de la progression de la maladie, en complétant ou en améliorant les évaluations cliniques traditionnelles.

Dans les ataxies cérébelleuses héréditaires, qui comprennent les ataxies spinocérébelleuses SCA1, SCA2 et SCA3, ainsi que l'ataxie de Friedreich, le groupe de travail sur les biomarqueurs IRM de l'Ataxia Global Initiative a publié une déclaration de consensus examinant les critères d'évaluation IRM candidats pour les essais cliniques. Ces maladies se caractérisent par une ataxie de la marche progressive, une réduction de la coordination motrice fine et des troubles de l'élocution secondaires à une neurodégénérescence affectant principalement le cervelet, le tronc cérébral et/ou la moelle épinière. La première thérapie modificatrice de la maladie pour toute ataxie héréditaire a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments pour le traitement de l'ataxie de Friedreich en 2022, et un nombre rapidement croissant d'autres traitements candidats se trouvent dans le pipeline des essais cliniques. Ces candidats incluent des thérapies par petites molécules et des interventions de silencage ou d'édition génique.

Les évaluations des résultats cliniques, comme l'Échelle d'évaluation et de notation de l'ataxie (SARA) et l'Échelle de notation de l'ataxie de Friedreich, sont actuellement les critères d'évaluation « or » des essais. Cependant, les études d'histoire naturelle indiquent que l'utilisation de ces échantillons nécessite des tailles d'échantillon de 71 à 274 personnes par bras pour détecter un ralentissement de 50 % de la maladie avec une puissance statistique de 80 % dans des essais interventionnels à deux groupes d'une durée d'un an. Cette exigence constitue un obstacle à la faisabilité des essais dans ces maladies rares. La déclaration de consensus fournit des recommandations fondées sur des preuves et spécifiques à la maladie pour les critères d'évaluation IRM afin de surmonter ces limites. Les mesures d'imagerie candidates comprennent les volumes cérébelleux et du tronc cérébral régionaux, la structure de la moelle épinière, la microstructure de la substance blanche par IRM de diffusion et la composition des tissus par spectroscopie IRM et IRM de susceptibilité.

Un progrès parallèle se produit dans l'utilisation de l'IRM fonctionnelle (fIRM) pour le diagnostic et la compréhension de l'atrophie multisystémique (MSA). La MSA est un trouble neurodégénératif caractérisé par une pathologie à l'α-synucléine, un dysfonctionnement autonome, un parkinsonisme et une ataxie cérébelleuse. L'âge d'apparition maximal se situe dans la sixième décennie de la vie, avec une prévalence estimée actuellement de 1,9 à 4,9 pour 100 000 habitants et une survie médiane de 6 à 10 ans depuis l'apparition des symptômes. La maladie est classée en deux sous-types : le sous-type parkinsonien (MSA-P) et le sous-type cérébelleux (MSA-C), en fonction des symptômes principaux.

Le diagnostic précoce de la MSA reste difficile en raison du chevauchement substantiel des symptômes moteurs initiaux avec d'autres syndromes parkinsoniens, incluant la maladie de Parkinson et la paralysie supranucléaire progressive. Des recherches récentes démontrent que la fIRM au repos peut capter des schémas de connectivité de réseau spécifiques aux sous-types, reflétant les pathologies sous-jacentes respectives. Le sous-type parkinsonien montre une perturbation prédominante des ganglions de la base–cortex, tandis que le sous-type cérébelleux montre une déconnexion cérébello–corticale. De plus, la fIRM peut distinguer la MSA de la maladie de Parkinson et de la paralysie supranucléaire progressive en se basant sur des perturbations caractéristiques de la connectivité du réseau cérébello–cortical.

Au-delà du diagnostic, la fIRM a montré un potentiel dans l'évaluation des effets du traitement. Les interventions neuromodulatrices telles que la stimulation magnétique transcrânienne ont été associées à des changements mesurables du réseau. Les études existantes sur la fIRM dans la MSA restent cependant limitées par de petites tailles d'échantillon, des conceptions monocentriques et une variabilité méthodologique. Les orientations futures de la recherche incluent de grands essais multicentriques et des protocoles d'imagerie standardisés.

Pour les ataxies, la déclaration de consensus recommande également des recherches supplémentaires pour combler les lacunes de connaissances restantes. Les caractéristiques objectives des biomarqueurs d'imagerie — objectivité, reproductibilité, sensibilité aux changements et applicabilité sur un large éventail de stades de la maladie — sont citées comme favorables à leur utilisation en tant que mesures de substitution ou de résultats primaires de phase précoce pour la surveillance du traitement et la sélection des participants. La capacité d'identifier les individus génétiquement positifs avant l'apparition des symptômes dans les ataxies héréditaires soulève la possibilité d'inscrire des participants dans des essais préventifs, mais les données de biomarqueurs sont essentielles pour la sélection des participants et la surveillance des résultats dans de tels essais.