신경퇴행성 질환 임상시험 및 진단에서 MRI 바이오마커의 종료 지표로의 부상

최근 합의 성명서와 연구 리뷰에 따르면, 정량적 신경영상 측정은 다양한 신경퇴행성 질환에서 임상시험을 지휘하고 진단을 개선하는 데 중요한 바이오마커로 부상하고 있다. 두 개의 별도 작업은 자기공명영상(MRI) 기법이 어떻게 질병 병리와 진행의 객관적이고 민감한 측정을 제공하여 전통적인 임상 평가를 보완하거나 향상시킬 수 있는지를 강조한다.

소뇌성 운동실조(SCA1, SCA2, SCA3)와 프리드리히 운동실조를 포함하는 유전성 소뇌성 운동실조에서, 아타크시아 글로벌 이니셔티브 MRI 바이오마커 워킹 그룹은 임상시험을 위한 후보 MRI 종료 지표를 검토하는 합의 성명서를 발표했다. 이 질환들은 주로 소뇌, 뇌간 및/또는 척수에 영향을 미치는 신경퇴행으로 인해 진행성 보행 운동실조, 미세 운동 조율 감소 및 언어 장애가 특징이다. 2022년 미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)은 프리드리히 운동실조 치료를 위해 어떤 유전성 운동실조에 대한 최초의 질병 조절 치료제를 승인했으며, 임상시험 파이프라인에 급증하는 다른 후보 치료법이 있다. 이들 후보에는 소분자 치료제와 유전자 침묵 또는 유전자 편집 중재가 포함된다.

운동실조 평가 및 등급 척도(SARA)와 프리-driving 운동실조 등급 척도(FARS)와 같은 임상 결과 평가는 현재 표준 시험 종료 지표이다. 그러나 자연사 연구에 따르면 이러한 척도의 사용은 1년 동안 지속되는 2군 중재 시험에서 80%의 통계적 능력으로 질병 진행을 50% 늦추기 위해 각 군에서 71-274명의 표본 크기가 필요하다. 이 요구 사항은 이 희귀 질환에서 시험의 실현 가능성에 장벽을 초래한다. 합의 성명서는 이러한 한계를 극복하기 위해 MRI 종료 지표에 대한 증거 기반, 질환 특이적 권고를 제공한다. 후보 영상 측정에는 국소 소뇌 및 뇌간 부피, 척수 구조, 확산 MRI를 통한 백질 미세 구조, 자기공명 분광법 및 감수성 MRI를 통한 조직 성분이 포함된다.

다중 시스폼 위축(MSA)의 진단 및 이해를 위한 기능적 MRI(fMRI) 사용에도 유사한 발전이 일어나고 있다. MSA는 α-시뉴클린 병리, 자율신경 기능 장애, 파킨슨증 및 소뇌 운동실조가 특징인 신경퇴행성 장애이다. 발병 최연령은 60대이며, 현재 추정 유병률은 10만 명당 1.9-4.9명이며, 증상 발현 후 중앙 생존 기간은 6-10년이다. 이 질환은 핵심 증상에 따라 파킨슨 아형(MSA-P)과 소뇌 아형(MSA-C)의 두 아형으로 분류된다.

초기 운동 증상이 파킨슨병 및 진행성 상핵성 마비를 포함한 다른 파킨슨 증후군과 상당히 겹치기 때문에 MSA의 초기 진단은 여전히 어렵다. 최근 연구에 따르면 휴식 상태 fMRI는 각각의 기저 병리를 반영하는 아형 특이적 네트워크 연결 패턴을 포착할 수 있다. 파킨슨 아형은 주된 기저핵-피질 연결 손상을 보이는 반면, 소뇌 아형은 소뇌-피질 분리를 보인다. 또한, fMRI는 특징적인 소뇌-피질 네트워크 연결성 손상에 기반하여 MSA를 파킨슨병과 진행성 상핵성 마비와 구별할 수 있다.

진단을 넘어, fMRI는 치료 효과 평가에서도 잠재력을 보여왔다. 경두개 자기 자극과 같은 신경 조절 중재는 측정 가능한 네트워크 변화와 연관되어왔다. 그러나 MSA에 대한 기존 fMRI 연구는 여전히 작은 표본 크기, 단일 센터 설계 및 방법론적 변동성에 의해 제한된다.未来的 연구 방향에는 대규모 다중 센터 시험과 표준화된 영상 프로토콜이 포함된다.

운동실조의 경우, 합의 성명서는 남은 지식 격차를 해결하기 위한 추가 연구도 권고한다. 영상 바이오마커의 객관적 특성—객관성, 재현성, 변화에 대한 민감성, 광범위한 질환 단계에 걸친 적용성—은 치료 모니터링 및 참가자 선택을 위한 대리 또는 초기 단계 1차 결과 측정으로의 사용에 유리하다고 언급된다. 유전성 운동실조에서 증상 발현 전에 유전자 양성 개인을 식별할 수 있는 능력은 예방 시험에 참가자를 등록할 가능성을 열어주지만, 바이오마커 데이터는 이러한 시험에서 참가자 선택과 결과 모니터링에 핵심이다.