Biomarcadores de RM ganham espaço como desfechos em ensaios clínicos e diagnóstico de doenças neurodegenerativas
Técnicas de ressonância magnética (RM) quantitativa e funcional estão ganhando destaque como biomarcadores em doenças neurodegenerativas. Um documento de consenso fornece recomendações de desfechos de RM para ensaios clínicos em ataxias hereditárias como SCA e ataxia de Friedreich. Por outro lado, pesquisas mostram que a ressonância magnética funcional em estado de repouso pode distinguir subtipos de atrofia sistêmica múltipla e pode melhorar o diagnóstico precoce.
Medidas quantitativas de neuroimagem estão emergindo como biomarcadores críticos para orientar ensaios clínicos e melhorar o diagnóstico em uma série de doenças neurodegenerativas, de acordo com documentos de consenso recentes e revisões de pesquisas. Dois corpos de trabalho separados destacam como as técnicas de ressonância magnética (RM) podem fornecer medidas objetivas e sensíveis da patologia e progressão da doença, complementando ou aprimorando as avaliações clínicas tradicionais.
Nas ataxias cerebelares hereditárias, que incluem as ataxias espinocerebelares SCA1, SCA2 e SCA3, bem como a ataxia de Friedreich, o Grupo de Trabalho de Biomarcadores de RM da Ataxia Global Initiative publicou um documento de consenso revisando desfechos candidatos de RM para ensaios clínicos. Essas doenças são caracterizadas por ataxia de marcha progressiva, redução da coordenação motora fina e comprometimentos da fala secundários à neurodegeneração que afeta principalmente o cerebelo, tronco encefálico e/ou medula espinhal. A primeira terapia modificadora do curso da doença para qualquer ataxia hereditária foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento da ataxia de Friedreich em 2022, e um número rapidamente crescente de outros tratamentos candidatos está no pipeline de ensaios clínicos. Esses candidatos incluem terapias com moléculas pequenas e intervenções de silenciamento ou edição gênica.
Avaliações de desfechos clínicos, como a Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) e a Friedreich Ataxia Rating Scale (FARS), são os desfechos padrão ouro atuais para esses ensaios. No entanto, estudos de história natural indicam que a utilização dessas escalas exige tamanhos amostrais de 71 a 274 pessoas por braço para detectar uma redução de 50% na progressão da doença com 80% de poder estatístico em ensaios intervencionais de dois grupos com duração de um ano. Essa exigência representa uma barreira à viabilidade de ensaios nessas doenças raras. O documento de consenso fornece recomendações baseadas em evidências e específicas para a doença sobre desfechos de RM para superar essas limitações. Medidas de imagem candidatas incluem volume regional do cerebelo e tronco encefálico, estrutura da medula espinhal, microestrutura da substância branca por RM de difusão e composição do tecido por espectroscopia de RM e RM de suscetibilidade.
Um avanço paralelo está ocorrendo no uso da ressonância magnética funcional (fMRI) para diagnóstico e compreensão da atrofia sistêmica múltipla (MSA). A MSA é um transtorno neurodegenerativo caracterizado por patologia de α-sinucleína, disfunção autonômica, parkinsonismo e ataxia cerebelar. O pico de idade de início é na sexta década de vida, com uma prevalência estimada atual de 1,9 a 4,9 por 100.000 pessoas e uma mediana de sobrevida de 6 a 10 anos a partir do início dos sintomas. A doença é classificada em dois subtipos: o subtipo parkinsoniano (MSA-P) e o subtipo cerebelar (MSA-C), com base nos sintomas principais.
O diagnóstico precoce da MSA continua sendo difícil devido à sobreposição substancial dos sintomas motores iniciais com outras síndromes parkinsonianas, incluindo a doença de Parkinson e a paralisia supranuclear progressiva. Pesquisas recentes demonstram que a fMRI em estado de repouso pode capturar padrões de conectividade de rede específicos de subtipo, refletindo as respectivas patologias subjacentes. O subtipo parkinsoniano apresenta disfunção predominante nos gânglios da base-cortical, enquanto o subtipo cerebelar mostra desconexão cerebelar-cortical. Além disso, a fMRI pode distinguir a MSA da doença de Parkinson e da paralisia supranuclear progressiva com base em disfunções características na conectividade da rede cerebelar-cortical.
Além do diagnóstico, a fMRI mostrou potencial na avaliação de efeitos de tratamento. Intervenções neuromoduladoras, como a estimulação magnética transcraniana, foram associadas a mudanças mensuráveis na rede. Estudos existentes sobre fMRI na MSA, no entanto, continuam sendo limitados por tamanhos amostrais pequenos, projetos de centro único e variabilidade metodológica. Direções futuras de pesquisa incluem ensaios grandes e multicêntricos e protocolos de imagem padronizados.
Para as ataxias, o documento de consenso também recomenda pesquisas adicionais para abordar as lacunas de conhecimento restantes. As características objetivas dos biomarcadores de imagem—objetividade, reprodutibilidade, sensibilidade à mudança e aplicabilidade em uma ampla faixa de estágios da doença—são citadas como favoráveis ao seu uso como medidas substitutas ou de desfecho primário em fases iniciais para monitoramento de tratamento e seleção de participantes. A capacidade de identificar indivíduos gene-positivos antes da manifestação de sintomas em ataxias hereditárias levanta a possibilidade de inscrever participantes em ensaios preventivos, mas os dados de biomarcadores são fundamentais para a seleção de participantes e monitoramento de desfechos nesses ensaios.