MRT-Biomarker gewinnen als Endpunkte in neurodegenerativen Erkrankungen an Bedeutung

Quantitative neuroimaging-Maße werden zu wichtigen Biomarkern sowohl für die Steuerung klinischer Studien als auch für die Verbesserung der Diagnose bei einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen, wie neuere Konsenserklärungen und Forschungsübersichten zeigen. Zwei getrennte Arbeitsgruppen heben hervor, wie Magnetresonanztomographie (MRT)-Techniken objektive, sensitive Maße der Krankheitspathologie und des Krankheitsverlaufs liefern können, die herkömmliche klinische Bewertungen ergänzen oder verbessern.

Bei erblichen zerebellären Ataxien, zu den Spinocerebellären Ataxien SCA1, SCA2 und SCA3 sowie Friedreich-Ataxie gehören, hat die MRT-Biomarker-Arbeitsgruppe der Ataxia Global Initiative eine Konsenserklärung veröffentlicht, die potenzielle MRT-Endpunkte für klinische Studien bewertet. Diese Krankheiten sind durch progressive Gangataxie, eingeschränkte Feinmotorik und Sprachstörungen gekennzeichnet, die auf eine Neurodegeneration zurückgehen, die hauptsächlich Kleinhirn, Hirnstamm und/oder Rückenmark betrifft. Die erste krankheitsmodifizierende Therapie für eine vererbte Ataxie wurde 2022 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Behandlung von Friedreich-Ataxie zugelassen, und eine schnell wachsende Zahl weiterer potenzieller Behandlungen befindet sich in der klinischen Testung. Zu diesen Kandidaten gehören Molekültherapien und Gen-silencing- oder Gen-editing-Interventionen.

Klinische Zielgrößen-Bewertungen, wie die Scale for the Assessment and Rating of Ataxia und die Friedreich Ataxia Rating Scale, sind derzeit der Goldstandard für Studien-Endpunkte. Natürliche Verlaufsstudien zeigen jedoch, dass die Verwendung dieser Skalen Stichprobengrößen von 71–274 Personen pro Arm erfordert, um eine 50%ige Verlangsamung der Krankheit mit einer statistischen Power von 80% in zweiarmigen Interventionsstudien über ein Jahr nachzuweisen. Diese Anforderung stellt eine Hürde für die Durchführbarkeit von Studien bei diesen seltenen Krankheiten dar. Die Konsenserklärung gibt evidenzbasierte, krankheitsspezifische Empfehlungen für MRT-Endpunkte, um diese Einschränkungen zu überwinden. Potenzielle bildgebende Maße umfassen regionale Kleinhirn- und Hirnstammvolumina, Rückenmarksstruktur, Mikrostruktur der weißen Substanz mittels Diffusions-MRT (DTI) und Gewebezusammensetzung mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und MRT mit Suszeptibilitätsgewichtung (SWI).

Eine parallele Entwicklung findet bei der Nutzung funktioneller MRT (fMRI) zur Diagnose und zum Verständnis der Multisystematrophie (MSA) statt. MSA ist eine neurodegenerative Störung, die durch α-Synuclein-Pathologie, autonome Dysfunktion, Parkinsonismus und zerebelläre Ataxie gekennzeichnet ist. Das Lebenszeitmaximum liegt im sechsten Lebensjahrzehnt, mit einer aktuellen geschätzten Prävalenz von 1,9–4,9 pro 100.000 Personen und einer medianen Überlebenszeit von 6–10 Jahren ab Symptombeginn. Die Krankheit wird in zwei Subtypen unterteilt: den parkinsonistischen Subtyp (MSA-P) und den zerebellären Subtyp (MSA-C), basierend auf den Hauptsymptomen.

Die frühe Diagnose von MSA ist aufgrund der erheblichen Überlappung der initialen motorsymptome mit anderen parkinsonistischen Syndromen, einschließlich Parkinson-Krankheit und progressiver supranuklearer Paralyse (PSP), weiterhin schwierig. Jüngste Forschungen zeigen, dass Ruhezustands-fMRI subtypspezifische Netzwerkkonnektivitätsmuster erfassen kann, die die jeweiligen zugrunde liegenden Pathologien widerspiegeln. Der parkinsonistische Subtyp zeigt eine vorherrschende Störung der Basalganglien-Kortikalis-Verbindung, während der zerebelläre Subtyp eine zerebellär-kortikale Entkopplung aufweist. Darüber hinaus kann fMRI MSA von Parkinson-Krankheit und progressiver supranuklearer Paralyse anhand charakteristischer Störungen der zerebellär-kortikalen Netzwerkkonnektivität unterscheiden.

Über die Diagnose hinaus hat fMRI Potenzial zur Bewertung von Behandlungseffekten gezeigt. Neuromodulatorische Interventionen wie die transkranielle Magnetstimulation (TMS) wurden mit messbaren Netzwerkveränderungen in Verbindung gebracht. Bestehende Studien zu fMRI bei MSA sind jedoch weiterhin durch kleine Stichprobengrößen, Ein-Zentren-Designs und methodische Variabilität eingeschränkt. Zukünftige Forschungsrichtungen umfassen große, multizentrische Studien und standardisierte Bildgebungsprotokolle.

Für die Ataxien empfiehlt die Konsenserklärung auch weitere Forschung zur Lösung verbleibender Wissenslücken. Die objektiven Eigenschaften von Bildgebungsbiomarkern – Objektivität, Reproduzierbarkeit, Sensitivität für Veränderungen und Anwendbarkeit über ein breites Spektrum von Krankheitsstadien – werden als vorteilhaft für ihre Verwendung als Surrogat- oder frühzeitige primäre Zielgrößen zur Behandlungsüberwachung und Auswahl von Teilnehmern genannt. Die Möglichkeit, genpositive Individuen vor Symptombeginn bei erblichen Ataxien zu identifizieren, eröffnet die Perspektive, Teilnehmer an Präventionsstudien einzubeziehen, aber Biomarker-Daten sind für die Auswahl von Teilnehmern und die Ergebnisüberwachung in solchen Studien entscheidend.