神経変性疾患の臨床試験および診断において、MRIバイオマーカーがエンドポイントとしての役割を確立しつつある

最近のコンセンサス声明や研究レビューによると、定量的神経画像測定が、幅広い神経変性疾患において臨床試験の指針となるだけでなく、診断の改善にも寄与する重要なバイオマーカーとして登場しつつある。2つの異なる研究の成果は、磁気共鳴画像法（MRI）技術が、疾病病理や進行を客観的かつ感度高く測定でき、従来の臨床評価を補完・強化できることを示している。

脊髄小脳失調症SCA1、SCA2、SCA3およびフリードライヒ運動失調症を含む遺伝性小脳性運動失調症において、運動失調症グローバル・イニシアチブMRIバイオマーカー・ワーキング・グループは、臨床試験の候補MRIエンドポイントをレビューしたコンセンサス声明を発表した。これらの疾患は、主に小脳、脳幹および/または脊髄に影響を及ぼす神経変性を二次的とする、進行性の歩行失調症、微細運動協調能の低下、および構音障害を特徴とする。遺伝性運動失調症に対する初の疾患修飾療法は、フリードライヒ運動失調症の治療に対して2022年に米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）により承認され、臨床試験パイプラインには急速に増加する他の候補治療が存在する。これらの候補には、低分子化合物療法や遺伝子サイレンシング、遺伝子編集介入が含まれる。

現行の試験エンドポイントのゴールドスタンダードは、運動失調症の評価およびスケール（SARA）やフリードライヒ運動失調症評価スケール（FARS）などの臨床転帰評価である。しかしながら、自然歴研究によれば、这些スケールを使用するには、1年間の2群介入試験において、80%の統計的力で疾患進行を50%抑制する効果を検出するために、各群71～274名のサンプルサイズが必要となる。この要件は、これらの希少疾患における試験実施可能性に障壁となっている。このコンセンサス声明は、これらの限界を克服するための、エビデンスに基づいた疾患特異的なMRIエンドポイントの推奨を提供している。候補画像測定には、局所的小脳および脳幹容量、脊髳構造、拡散MRIによる白質微細構造、および磁気共鳴スペクトロスコピーや感受性MRIによる組織構成が含まれる。

多系統萎縮症（MSA）の診理解明における機能的MRI（fMRI）の活用においても、並行した進展が見られる。MSAは、α-シヌクレイン病理、自律神経障害、パーキンソン症候群および小脳性運動失調症を特徴とする神経変性疾患である。発症のピーク年齢は60代で、現在の推定有病率は10万人あたり1.9～4.9人、症状発症からの中央生存期間は6～10年である。本疾患は、主要症状に基づき、パーキンソン型（MSA-P）と小脳型（MSA-C）の2つの亜型に分類される。

初期の運動症状がパーキンソン病や進行性核上性麻痺を含む他のパーキンソン症候群と大幅に重複するため、MSAの早期診断は依然として困難である。最近の研究は、安静時fMRIが、それぞれの基礎となる病理を反映する、亜型特異的なネットワーク接続パターンを捉えることができることを示している。パーキンソン型では、主に基底核-皮質間の接続障害が示されるのに対し、小脳型では小脳-皮質間の結合途絶が示される。さらに、fMRIは、小脳-皮質ネットワーク接続の特徴的な障害に基づいて、MSAとパーキンソン病および進行性核上性麻痺を区別できる。

診断以外にも、fMRIは治療効果の評価においても潜在能力を示している。経頭蓋磁気刺激などの神経調節介入は、測定可能なネットワーク変化と関連している。しかしながら、MSAにおけるfMRIの既存研究は、小規模なサンプルサイズ、単施設設計、および方法論の変動によって依然として制約を受けている。将来の研究方向には、大規模な多施設試験および標準化された画像プロトコルが含まれる。

運動失調症に関して、このコンセンサス声明は、残存する知識のギャップに対処するためのさらなる研究も推奨している。画像バイオマーカーの客観的特徴—客観性、再現性、変化への感度、および幅広い疾患ステージにわたる適用性—は、治療モニタリングや参加者選択におけるサロゲートや初期の主要転帰指標としての使用に適していると引用されている。遺伝性運動失調症において症状発現前に遺伝子陽性の個人を同定する能力は、予防試験への参加者の登録の可能性を高めるが、バイオマーカーデータは、 such trialsにおける参加者選択と転帰モニタリングに不可欠である。