Los biomarcadores de resonancia magnética ganan terreno como puntos finales en ensayos clínicos y diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas

Las mediciones de neuroimagen cuantitativa están surgiendo como biomarcadores críticos para guiar ensayos clínicos y mejorar el diagnóstico de diversas enfermedades neurodegenerativas, según declaraciones de consenso y revisiones de investigación recientes. Dos cuerpos de trabajo separados destacan cómo las técnicas de resonancia magnética (RM) pueden proporcionar mediciones objetivas y sensibles de la patología y progresión de la enfermedad, complementando o mejorando las evaluaciones clínicas tradicionales.

En las ataxias cerebelosas hereditarias, que incluyen las ataxias espinocerebelosas SCA1, SCA2 y SCA3, así como la ataxia de Friedreich, el Grupo de Trabajo de Biomarcadores de RM de la Ataxia Global Initiative ha publicado un comunicado de consenso que revisa candidatos a puntos finales de RM para ensayos clínicos. Estas enfermedades se caracterizan por ataxia de la marcha progresiva, reducción de la coordinación motora fina y deterioro del habla secundarios a una neurodegeneración que afecta principalmente al cerebelo, tronco encefálico y/o médula espinal. La primera terapia modificadora de la enfermedad para cualquier ataxia hereditaria fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la ataxia de Friedreich en 2022, y un número creciente de otros candidatos a tratamiento se encuentran en la fase clínica de desarrollo. Estos candidatos incluyen terapias de moléculas pequeñas e intervenciones de silenciamiento o edición génica.

Las evaluaciones de resultados clínicos, como la Escala para la Evaluación y Clasificación de la Ataxia (SARA) y la Escala de Clasificación de la Ataxia de Friedreich, son los puntos finales actuales de referencia para los ensayos. Sin embargo, los estudios de historia natural indican que el uso de estas escalas requiere tamaños muestrales de 71 a 274 personas por brazo para detectar una ralentización del 50% de la enfermedad con una potencia estadística del 80% en ensayos de intervención de dos grupos con una duración de un año. Este requisito plantea una barrera para la viabilidad de los ensayos en estas enfermedades raras. El comunicado de consenso proporciona recomendaciones basadas en la evidencia y específicas para cada enfermedad sobre puntos finales de RM para superar estas limitaciones. Las mediciones de imagen candidatas incluyen el volumen regional de cerebelo y tronco encefálico, la estructura de la médula espinal, la microestructura de la sustancia blanca mediante RM de difusión, y la composición del tejido mediante espectroscopia de resonancia magnética y RM de susceptibilidad.

Un avance paralelo está ocurriendo en el uso de la resonancia magnética funcional (RMf) para diagnosticar y comprender la atrofia multisistémica (AMS). La AMS es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por patología de α-sinucleína, disfunción autonómica, parkinsonismo y ataxia cerebelosa. La edad de inicio pico se sitúa en la sexta década de vida, con una prevalencia estimada actual de 1,9 a 4,9 por 100.000 personas y una supervivencia mediana de 6 a 10 años desde el inicio de los síntomas. La enfermedad se clasifica en dos subtipos: el subtipo parkinsoniano (MSA-P) y el subtipo cerebeloso (MSA-C), según los síntomas principales.

El diagnóstico temprano de la AMS sigue siendo difícil debido a la importante superposición de los síntomas motores iniciales con otros síndromes parkinsonianos, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la parálisis supranuclear progresiva. Investigaciones recientes demuestran que la RMf en estado de reposo puede capturar patrones de conectividad de red específicos por subtipo, que reflejan las patologías subyacentes respectivas. El subtipo parkinsoniano muestra una alteración predominante de la red ganglios basales-corteza, mientras que el subtipo cerebeloso muestra una desconexión cerebelo-corteza. Además, la RMf puede distinguir la AMS de la enfermedad de Parkinson y la parálisis supranuclear progresiva basándose en alteraciones características en la conectividad de la red cerebelo-corteza.

Más allá del diagnóstico, la RMf ha mostrado potencial para evaluar los efectos del tratamiento. Intervenciones neuromodulatorias, como la estimulación magnética transcraneal, se han asociado con cambios mensurables en la conectividad de la red. Sin embargo, los estudios existentes sobre RMf en la AMS siguen limitados por tamaños muestrales pequeños, diseños de un solo centro y variabilidad metodológica. Las direcciones futuras de investigación incluyen ensayos grandes y multicéntricos, y protocolos de imagen estandarizados.

Para las ataxias, el comunicado de consenso también recomienda investigaciones adicionales para abordar las lagunas de conocimiento restantes. Las características objetivas de los biomarcadores de imagen—objetividad, reproducibilidad, sensibilidad al cambio y aplicabilidad a través de un amplio rango de estadios de la enfermedad—se citan como favorables para su uso como medidas de resultado sustitutas o primarias en fases tempranas para el monitorización del tratamiento y la selección de participantes. La capacidad de identificar individuos genéticamente positivos antes de la manifestación de síntomas en las ataxias hereditarias plantea la posibilidad de inscribir participantes en ensayos preventivos, pero los datos de biomarcadores son clave para la selección de participantes y el monitorización de resultados en dichos ensayos.