Deux thérapies par siRNA montrent un potentiel pour la prévention de l’angio-œdème héréditaire

Des données de dernière minute présentées lors de la réunion annuelle 2026 de l’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology ont montré que BW-20805 réduisait les crises d’angio-œdème héréditaire jusqu’à 100% avec des intervalles d’administration pouvant aller jusqu’à 6 mois dans un essai de phase 2. Un investigateur de Charité-Universitätsmedizin Berlin a déclaré que ces données étaient comparables, voire supérieures, aux traitements existants.

BW-20805 se compose d’un petit ARN interférent (small interfering RNA, siRNA) conjugué à la N-acétylgalactosamine, permettant un acheminement ciblé vers les hépatocytes via le récepteur des asialoglycoprotéines. Une fois dans les cellules hépatiques, la molécule inhibe l’ARN messager responsable de la production de la prékallikréine, le précurseur inactif de la kallikréine plasmatique.

L’essai de phase 2 en cours, ouvert, international et multicentrique, a inclus des adultes atteints d’AOH de type 1 ou de type 2 et a évalué 3 schémas posologiques de ce traitement expérimental : 600 mg toutes les 24 semaines, 300 mg toutes les 24 semaines et 300 mg toutes les 12 semaines. Au moment de l’analyse intermédiaire, 14 participants avaient reçu au moins une dose et 10 disposaient de données d’efficacité post-dose au-delà du jour 29. Parmi ces patients, 80% sont restés totalement exempts de crises pendant la période d’observation.

Dans l’ensemble des groupes de dose, le traitement a montré des réductions substantielles de la fréquence des crises. La cohorte à la dose la plus élevée a présenté une réduction de 100% du taux de crises d’AOH normalisé dans le temps, tandis que des réductions de 89% et 87% ont été observées dans les groupes 300 mg toutes les 24 semaines et toutes les 12 semaines, respectivement.

Au cours du premier mois suivant l’administration, les taux de prékallikréine ont diminué d’environ 90% à 97%, selon le schéma posologique. Ces diminutions sont restées stables tout au long du suivi chez les participants ayant poursuivi l’étude.

Le traitement a également montré un profil de tolérance favorable dans les premières analyses. La plupart des événements indésirables rapportés étaient légers et transitoires, consistant principalement en des réactions au site d’injection. L’analyse intermédiaire n’a observé aucun événement indésirable grave lié au traitement.

Contrairement à d’autres traitements prophylactiques, qui nécessitent souvent des injections mensuelles, BW-20805 présente un intervalle d’administration prolongé de 3 à 6 mois. Les résultats actuels proviennent d’une cohorte de phase 2 relativement petite. Des données supplémentaires seront nécessaires pour confirmer la durabilité de l’efficacité et mieux caractériser la tolérance à long terme. Les analyses futures porteront sur des périodes de suivi plus longues, d’éventuels événements indésirables tardifs et sur la question de savoir si les données pharmacocinétiques permettent d’envisager des intervalles d’administration encore plus longs.

Par ailleurs, onvuzosiran (également connu sous le nom d’ADX-324), un autre candidat thérapeutique expérimental à base de petit ARN interférent, est évalué dans un essai clinique de phase 3 pour le traitement de l’angio-œdème héréditaire. Les données cliniques de phase 1/2 et le plan de la phase 3 du programme ont été présentés lors de la réunion annuelle 2026 de l’AAAAI sous la forme d’un poster intitulé « ADX-324, A Semi-Annual SC Investigational siRNA Targeting Prekallikrein for HAE Attack Prevention ».

L’AOH est une maladie génétique rare caractérisée par des crises récurrentes et imprévisibles de gonflement, pouvant être douloureuses, invalidantes et mettre en jeu le pronostic vital. Ces crises résultent d’une dérégulation du système kallikréine-kinine, qui régule la pression artérielle, l’inflammation, la coagulation et la douleur. La prékallikréine est une protéine clé de la voie de la kallikréine plasmatique qui active une seconde protéine, appelée kallikréine, laquelle, lorsqu’elle est présente, produit la bradykinine, un puissant vasodilatateur. Un dysfonctionnement du système kallikréine-kinine entraîne une libération excessive de bradykinine, responsable des crises d’œdème dans l’AOH.

Onvuzosiran est une thérapie expérimentale par siRNA conçue pour inhiber, au niveau de l’ARNm, la génération de prékallikréine et réduire la production de prékallikréine plasmatique, empêchant ainsi la génération de bradykinine et, potentiellement, la survenue de crises d’AOH. Par rapport aux traitements prophylactiques actuellement approuvés, onvuzosiran devrait réduire la prékallikréine à un degré plus important, offrant la possibilité d’un contrôle plus marqué et plus durable de l’activité de la kallikréine, ce qui devrait se traduire par une proportion plus élevée de patients restant sans crise avec un schéma d’administration moins fréquent. Onvuzosiran est actuellement évalué dans l’essai clinique de phase 3 STOP-HAE et a reçu la désignation Orphan Drug Designation pour le traitement des patients atteints d’AOH de la part de la U.S. Food and Drug Administration.