Duas terapias de siRNA mostram potencial para prevenir o angioedema hereditário

Dados de última hora apresentados na Reunião Anual de 2026 da American Academy of Allergy, Asthma & Immunology mostraram que BW-20805 reduziu os ataques de angioedema hereditário em até 100% com intervalos de dosagem de até 6 meses em um ensaio de fase 2. Um investigador da Charité-Universitätsmedizin Berlin afirmou que os dados são comparáveis ou até superiores às terapias existentes.

BW-20805 consiste em um RNA interferente pequeno (small interfering RNA, siRNA) conjugado a N-acetilgalactosamina, permitindo entrega direcionada aos hepatócitos via receptor de asialoglicoproteína. Uma vez dentro das células do fígado, a molécula inibe o RNA mensageiro responsável pela produção de pre-calicreína, o precursor inativo da calicreína plasmática.

O ensaio de fase 2 em andamento, aberto, internacional e multicêntrico, incluiu adultos com HAE tipo 1 ou tipo 2 e avaliou 3 esquemas de dosagem da terapia investigacional: 600 mg a cada 24 semanas, 300 mg a cada 24 semanas e 300 mg a cada 12 semanas. No momento da análise interina, 14 participantes haviam recebido a dose, e 10 tinham dados de eficácia pós-dose além do dia 29. Entre esses pacientes, 80% permaneceram completamente livres de ataques durante o período de observação.

Entre os grupos de dosagem, a terapia demonstrou reduções substanciais na frequência de ataques. A coorte de dose mais alta apresentou uma redução de 100% na taxa de ataques de HAE normalizada pelo tempo, enquanto reduções de 89% e 87% foram observadas nos grupos de 300 mg a cada 24 semanas e a cada 12 semanas, respectivamente.

No primeiro mês após a administração, os níveis de pre-calicreína diminuíram aproximadamente 90% a 97%, dependendo do esquema de dosagem. Essas reduções permaneceram estáveis ao longo do acompanhamento nos participantes que continuaram no estudo.

A terapia também demonstrou um perfil de segurança favorável nas análises iniciais. A maioria dos eventos adversos relatados foi leve e transitória, consistindo principalmente em reações no local da injeção. A análise interina não observou eventos adversos graves relacionados ao tratamento.

Ao contrário de outras terapias profiláticas, que muitas vezes exigem injeções mensais, BW-20805 tem um intervalo de dosagem estendido de a cada 3 a 6 meses. Os achados atuais vêm de uma coorte de fase 2 relativamente pequena. Serão necessários dados adicionais para confirmar a durabilidade da eficácia e caracterizar melhor a segurança em longo prazo. Análises futuras se concentrarão em períodos de acompanhamento mais longos, possíveis eventos adversos tardios e se dados farmacocinéticos sustentam intervalos de dosagem ainda mais longos.

Separadamente, onvuzosiran (também conhecido como ADX-324), outro candidato terapêutico investigacional de RNA interferente pequeno, está sendo avaliado em um ensaio clínico de fase 3 para o tratamento do angioedema hereditário. Dados clínicos de fase 1/2 e o desenho de fase 3 do programa foram apresentados na Reunião Anual de 2026 da AAAAI em um pôster intitulado "ADX-324, A Semi-Annual SC Investigational siRNA Targeting Prekallikrein for HAE Attack Prevention.".

HAE é um distúrbio genético raro caracterizado por ataques recorrentes e imprevisíveis de inchaço, que podem ser dolorosos, incapacitantes e com risco de vida. Esses ataques resultam da desregulação do sistema calicreína-cinina, que regula pressão arterial, inflamação, coagulação e dor. A pre-calicreína é uma proteína crítica na via da calicreína plasmática que ativa uma segunda proteína chamada calicreína, que, quando presente, produz bradicinina, um potente vasodilatador. Um sistema calicreína-cinina disfuncional leva à liberação excessiva de bradicinina, o que causa os ataques de inchaço no HAE.

Onvuzosiran é uma terapia investigacional de siRNA projetada para inibir a geração de pre-calicreína no nível de mRNA e reduzir a produção de pre-calicreína plasmática, evitando assim a geração de bradicinina e potencialmente prevenindo ataques de HAE. Em comparação com os tratamentos profiláticos atualmente aprovados, espera-se que onvuzosiran reduza a pre-calicreína em maior grau, oferecendo o potencial de um controle maior e mais duradouro da atividade da calicreína, o que deve resultar em uma proporção maior de pacientes permanecendo livres de ataques com um esquema de dosagem menos frequente. Onvuzosiran está sendo atualmente avaliado no ensaio clínico de fase 3 STOP-HAE e recebeu a designação Orphan Drug Designation para o tratamento de pacientes com HAE da U.S. Food and Drug Administration.