Dos terapias con siRNA muestran resultados prometedores para la prevención del angioedema hereditario
Los datos de fase 2 de BW-20805 mostraron una reducción de hasta el 100% en los ataques de angioedema hereditario, con intervalos de dosificación de hasta 6 meses y un perfil de seguridad favorable. En paralelo, onvuzosiran (ADX-324) avanza en el ensayo de fase 3 STOP-HAE con dosificación subcutánea semestral, ambas terapias dirigidas a prekallikrein mediante tecnología de siRNA para prevenir la generación de bradicinina.
Datos de última hora presentados en la Reunión Anual 2026 de la American Academy of Allergy, Asthma & Immunology mostraron que BW-20805 redujo los ataques de angioedema hereditario hasta en un 100% con intervalos de dosificación de hasta 6 meses en un ensayo de fase 2. Un investigador de Charité-Universitätsmedizin Berlin afirmó que los datos son comparables o incluso superiores a las terapias existentes.
BW-20805 consiste en un ARN interferente pequeño (small interfering RNA, siRNA) conjugado con N-acetilgalactosamina, lo que permite una administración dirigida a los hepatocitos a través del receptor de asialoglucoproteína. Una vez dentro de las células hepáticas, la molécula inhibe el ARN mensajero responsable de producir prekallikrein, el precursor inactivo de la calicreína plasmática.
El ensayo de fase 2 en curso, abierto, internacional y multicéntrico, incluyó a adultos con HAE tipo 1 o tipo 2 y evaluó 3 regímenes de dosificación de la terapia en investigación: 600 mg cada 24 semanas, 300 mg cada 24 semanas y 300 mg cada 12 semanas. En el momento del análisis interino, 14 participantes habían recibido dosis, y 10 contaban con datos de eficacia posteriores a la dosis más allá del día 29. Entre esos pacientes, el 80% permaneció completamente libre de ataques durante el período de observación.
En todos los grupos de dosificación, la terapia mostró reducciones sustanciales en la frecuencia de ataques. La cohorte de dosis más alta experimentó una reducción del 100% en la tasa de ataques de HAE normalizada por tiempo, mientras que se observaron reducciones del 89% y del 87% en los grupos de 300 mg cada 24 semanas y cada 12 semanas, respectivamente.
Durante el primer mes tras la administración, los niveles de prekallikrein disminuyeron aproximadamente entre un 90% y un 97%, según el régimen de dosificación. Estas reducciones se mantuvieron estables durante el seguimiento en los participantes que continuaron en el estudio.
La terapia también mostró un perfil de seguridad favorable en los análisis iniciales. La mayoría de los acontecimientos adversos notificados fueron leves y transitorios, consistiendo principalmente en reacciones en el lugar de la inyección. El análisis interino no observó acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento.
A diferencia de otras terapias profilácticas, que a menudo requieren inyecciones mensuales, BW-20805 ofrece un intervalo de dosificación ampliado de cada 3 a 6 meses. Los hallazgos actuales provienen de una cohorte de fase 2 relativamente pequeña. Se necesitarán datos adicionales para confirmar la durabilidad de la eficacia y caracterizar con mayor detalle la seguridad a largo plazo. Los análisis futuros se centrarán en períodos de seguimiento más prolongados, posibles acontecimientos adversos tardíos y en si los datos farmacocinéticos respaldan intervalos de dosificación aún más largos.
Por separado, onvuzosiran (también conocido como ADX-324), otro candidato terapéutico en investigación basado en ARN interferente pequeño, se está evaluando en un ensayo clínico de fase 3 para el tratamiento del angioedema hereditario. Los datos clínicos de fase 1/2 y el diseño de fase 3 del programa se presentaron en la Reunión Anual 2026 de la AAAAI en un póster titulado "ADX-324, A Semi-Annual SC Investigational siRNA Targeting Prekallikrein for HAE Attack Prevention".
El HAE es un trastorno genético raro caracterizado por ataques recurrentes e impredecibles de hinchazón que pueden ser dolorosos, incapacitantes y potencialmente mortales. Estos ataques se deben a la desregulación del sistema calicreína-cinina, que regula la presión arterial, la inflamación, la coagulación y el dolor. Prekallikrein es una proteína crítica en la vía de la calicreína plasmática que activa una segunda proteína llamada calicreína, la cual, si está presente, produce bradicinina, un potente vasodilatador. Un sistema calicreína-cinina disfuncional conduce a una liberación excesiva de bradicinina, lo que causa los ataques de hinchazón en el HAE.
Onvuzosiran es una terapia con siRNA en investigación diseñada para inhibir la generación de prekallikrein a nivel de ARNm y reducir la producción de prekallikrein plasmático, evitando así la generación de bradicinina y potencialmente previniendo los ataques de HAE. En comparación con los tratamientos profilácticos actualmente aprobados, se espera que onvuzosiran disminuya prekallikrein en mayor grado, ofreciendo la posibilidad de un control mayor y más duradero de la actividad de la calicreína, lo que se prevé que resulte en una mayor proporción de pacientes que permanezcan libres de ataques con un régimen de dosificación menos frecuente. Actualmente, onvuzosiran se evalúa en el ensayo clínico de fase 3 STOP-HAE y ha recibido la Orphan Drug Designation para el tratamiento de pacientes con HAE por parte de la U.S. Food and Drug Administration.