Un cadre génétique identifie les cibles médicamenteuses contre la dépression et les opportunités de repositionnement
Un cadre génétique utilisant la randomisation mendélienne a identifié et hiérarchisé des cibles médicamenteuses pour la dépression majeure à partir de plus de 525 000 cas. L'étude a révélé que les médicaments ciblant des protéines soutenues génétiquement ont 2,6 fois plus de chances de réussir et a hiérarchisé 54 opportunités de repositionnement à l'aide de médicaments existants pour d'autres affections.
Un nouveau cadre de recherche utilisant des méthodes génétiques a identifié et hiérarchisé des cibles médicamenteuses pour la dépression majeure, révélant des opportunités potentielles de repositionnement de médicaments déjà approuvés pour d'autres affections. L'étude a trouvé que les médicaments ciblant des protéines soutenues génétiquement ont 2,6 fois plus de chances de réussir lors du développement, soulignant la valeur des preuves génétiques dans la découverte de médicaments contre la dépression.
Les chercheurs ont exploité les statistiques résumées d'études d'association pangénomiques (genome-wide association study) de plus de 525 000 cas de dépression majeure et ont dérivé des données d'exposition de 10 jeux de données mesurant des loci de traits quantitatifs protéiques (protein quantitative trait loci) et des niveaux d'expression génique dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et les tissus cérébraux. Ils ont réalisé une randomisation mendélienne cis sur 3 469 cibles médicamenteuses – des gènes codant des protéines ciblées par des composés existants ou prédits expérimentalement comme étant médicamenteux. Pour renforcer l'inférence causale, l'équipe a mis en œuvre des estimateurs robustes de randomisation mendélienne, une colocalisation, une réplication externe et a évalué la cohérence directionnelle entre les tissus.
Les chercheurs ont intégré les directions d'effet de la randomisation mendélienne cis avec les mécanismes d'action des médicaires et les annotations cliniques pour inférer des effets thérapeutiques potentiels. Les analyses de validation ont montré que 82 % des médicaments approuvés contre la dépression ou l'anxiété présentaient au moins une cible significative en randomisation mendélienne, contre 51 % pour les composés en essais cliniques.
Dans un objectif de repositionnement, l'équipe a hiérarchisé 54 cibles de composés développés pour d'autres affections présentant des effets bénéfiques estimés sur la dépression majeure. Dix cibles prioritaires de composés traversant la barrière hémato-encéphalique comprenaient ACE et NISCH (médicaments cardiovasculaires), NDUFA2, NDUFB6 et NDUFS1 (metformine), CDK4, NTRK3 et MET (inhibiteurs oncologiques), et GLS et NOS2 (inhibiteurs d'enzymes).
L'étude a trouvé des preuves génétiques pour des cibles établies et nouvelles de la dépression majeure à travers le pipeline de développement de médicaments. Les nouvelles cibles pointent vers des mécanismes au-delà des systèmes monoaminergiques, pour la plupart avec des médicaments approuvés pour d'autres affections, offrant des opportunités immédiates de repositionnement pour le traitement de la dépression.