La FDA accepte la BLA de garetosmab pour un examen prioritaire dans la fibrodysplasie ossifiante progressive

La U.S. Food and Drug Administration a accepté pour un examen prioritaire la Biologics License Application (BLA) de garetosmab pour le traitement des adultes atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP). La date cible de décision de la FDA est fixée à août 2026. En cas d’approbation, garetosmab serait le premier et le seul traitement disponible ayant démontré une réduction du nombre et du volume de nouvelles lésions osseuses hétérotopiques chez les adultes atteints de FOP.

Garetosmab est un anticorps monoclonal qui bloque Activin A, une protéine identifiée comme déterminante dans le développement des lésions d’ossification hétérotopique (HO) chez les personnes atteintes de FOP. La FOP est une maladie génétique implacable et ultra-rare, dans laquelle les muscles, tendons, ligaments et autres tissus conjonctifs sont progressivement infiltrés par une formation osseuse anormale, un processus appelé HO, entraînant un dysfonctionnement important de ces structures et des déformations squelettiques. L’HO au niveau de la mâchoire, de la colonne vertébrale, de la hanche et de la cage thoracique peut rendre difficile le fait de parler, manger, marcher ou respirer, conduisant à une perte de poids et à une aggravation de la perte de mobilité. La plupart des personnes atteintes de FOP sont en fauteuil roulant à l’âge de 30 ans, et la médiane de survie est d’environ 56 ans. Environ 900 personnes sont diagnostiquées avec une FOP dans le monde, et beaucoup d’autres seraient non diagnostiquées ou mal diagnostiquées.

La BLA s’appuie sur des données d’efficacité et de sécurité issues de l’essai de Phase 3 OPTIMA, positif, évaluant garetosmab chez des adultes atteints de FOP. Les deux doses de garetosmab (3 mg/kg et 10 mg/kg) évaluées dans l’essai se sont montrées très efficaces pour réduire, à 56 semaines, le nombre total et le volume total de nouvelles lésions de HO, par rapport au placebo. Concernant l’analyse du critère principal — la réduction du nombre total de nouvelles lésions de HO par rapport au placebo (n=21) — les participants recevant 3 mg/kg (n=19) ont présenté une réduction de 94% (1 lésion vs. 19 lésions ; p=0.0274), tandis que ceux recevant 10 mg/kg (n=23) ont présenté une réduction de 90% (2 lésions vs. 19 lésions ; p=0.0260). Une analyse post-hoc a également montré que les deux doses de garetosmab étaient associées à une réduction de plus de 99% du volume total moyen (cm3) de nouvelles lésions de HO par rapport au placebo (3 mg/kg : 0.01 cm3 vs. 10.45 cm3 ; p nominal=0.0013 ; 10 mg/kg : 0.02 cm3 vs. 10.45 cm3 ; p nominal=.0005).

À 56 semaines, parmi l’ensemble des 63 personnes atteintes de FOP âgées de 18 ans et plus ayant participé à l’essai OPTIMA, des événements indésirables graves apparus sous traitement sont survenus chez 1 patient traité par garetosmab 3 mg/kg, 2 patients traités par garetosmab 10 mg/kg et 2 patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥30%) sont l’épistaxis, l’augmentation de la pilosité, l’abcès et l’acné.

OPTIMA est un essai de Phase 3, multicentrique et multinational, destiné à évaluer l’efficacité de garetosmab sur la réduction de la formation osseuse hétérotopique, ainsi que sa sécurité, sa tolérance et sa pharmacocinétique, chez des patients présentant une FOP active. L’essai a inclus 63 participants âgés de 18 ans et plus, porteurs de toute variante d’Activin A receptor de type I (ACVR1) responsable de la FOP, présentant une activité de la maladie ou une progression des lésions de HO, et ayant un score cumulatif à l’échelle d’atteinte articulaire analogue (CAJIS) au dépistage de ≤19. Le CAJIS est un outil évalué par le clinicien, où des scores plus élevés reflètent une sévérité plus importante de la maladie (échelle : 0 à 30). Les participants éligibles ont été randomisés pour recevoir par voie intraveineuse 3 mg/kg de garetosmab, 10 mg/kg de garetosmab ou un placebo, une fois toutes les quatre semaines pendant 56 semaines. Ensuite, les participants pouvaient choisir de prolonger leur traitement pendant au moins 84 semaines ou d’interrompre le traitement et d’entrer dans un bras d’observation seule.

L’examen prioritaire est accordé aux demandes réglementaires visant l’approbation de thérapies susceptibles d’apporter des améliorations significatives dans le traitement, le diagnostic ou la prévention d’affections graves. La FDA avait auparavant accordé à garetosmab la désignation Fast Track et la désignation Orphan Drug pour la prévention de l’HO chez les patients atteints de FOP. Garetosmab a également obtenu la désignation orpheline dans l’Union européenne, et d’autres dépôts réglementaires pour garetosmab sont prévus dans des pays du monde entier.

La sécurité et l’efficacité de garetosmab, ainsi que son utilisation potentielle pour le traitement de la FOP, font l’objet d’investigations et n’ont pas été pleinement évaluées ni approuvées par une quelconque autorité de réglementation.