Nouvelles stratégies synthétiques pour créer des architectures moléculaires 3D en découverte de médicaments
De nouvelles méthodes synthétiques permettent d'accéder à des cyclobutanes encombrés, des bicyclo[2.1.1]hexanes et des housanes pour les utiliser comme squelettes 3D ou biostéréoisomères en découverte de médicaments. Ces approches permettent d'améliorer la solubilité et la stabilité métabolique des analogues de médicaments tout en maintenant leur activité biologique.
Les chercheurs ont développé de nouvelles stratégies synthétiques pour accéder à des squelettes moléculaires tridimensionnels en découverte de médicaments, notamment des cyclobutanes encombrés, des bicyclo[2.1.1]hexanes et des housanes. Ces méthodes offrent des cadres previously difficile d'accès qui peuvent servir de biostéréoisomères ou de squelettes en chimie médicinale.
Une stratégie qui fusionne l'expansion de cycle médiée par un nitrène triplet avec la cyanation catalysée au titane permet la synthèse diastéréosélective d'amino-nitriles de cyclobutane tétrasubstitués vicinaux. Cette approche déverrouille des cyclobutanes tridimensionnels hautement fonctionnalisés et encombrés qui pourraient fournir des squelettes pour la découverte de médicaments mais qui étaient previously difficile d'accès.
Séparément, une protoborylation énantioselective catalysée au cuivre a été développée pour obtenir des bicyclo[2.1.1]hexanes 1,3-disubstitués en tant que mimétiques appropriés des méta-benzènes. La formation stéréocontrôlée de ces cadres bicycliques, qui présente un motif de substitution difficile à obtenir, a été réalisée par désymétrisation de bicyclo[2.1.1]hex-2-ènes. Les briques de construction énantioenrichies polyvalentes obtenues ont été incorporées dans les structures de différents analogues de médicaments, entraînant une amélioration de la solubilité, de la stabilité métabolique et de la perméabilité par rapport aux médicaments parents. Les analogues de médicaments ont montré une conservation de l'activité biologique en ciblant les mêmes récepteurs moléculaires, les validant comme biostéréoisomères du méta-benzène appropriés.
Dans une autre étude, une stratégie divergente dépendante du substrat permet d'accéder à une large famille de housanes via une cycloaddition [2 + 2] intramoléculaire médiée par transfert d'énergie de 1,4-diènes. Cette méthode construit rapidement des contraintes tout en supprimant le réarrangement di-π-méthane, élargissant la boîte à outils pour l'exploration efficace de l'espace chimique des housanes. L'ingénierie des substituants permet de basculer entre des voies de transfert d'énergie simple et double pour produire des housanes 1,3- et 1,2-disubstitués avec un excellent contrôle stéréo et une large tolérance aux groupes fonctionnels. Des études mécanistiques et des calculs de la théorie de la fonctionnelle de la densité soutiennent une voie de transfert d'énergie et rationalisent la sélectivité observée.