Avancées dans la découverte de médicaments : produits naturels des grands fonds, fonctionnalisation des alkylamines et synthèse d'indolines

De récentes études rapportent des avancées dans la chimie de découverte de médicaments. Une analyse mondiale des produits naturels marins (PNM) issus d'organismes des grands fonds révèle un sous-échantillonnage chronique de l'océan profond en tant que réservoir de nouvelles structures chimiques diverses et de bioactivités. Une autre étude décrit une méthode de fonctionnalisation sélective en γ des alkylamines tertiaires, qui sont présentes dans une grande partie des produits pharmaceutiques. Une troisième étude développe un protocole pratique pour l'annulation désaromatisante d'indoles avec des disulfures de 2-aminoaryle.

Les alkylamines sont présentes dans environ 43 % (primaires 2 %, secondaires 15 %, tertiaires 26 %) des produits agrochimiques et pharmaceutiques à petites molécules, et la fonctionnalisation à distance de la liaison C–H des alkylamines est une stratégie puissante pour accélérer le développement de médicaments. La fonctionnalisation à distance de la liaison C–H permet une modification sélective de la périphérie du site azoté actif et peut améliorer la bioactivité et la pharmacocinétique. La fonctionnalisation à distance des amines tertiaires est restée difficile, malgré leur prévalence dans 60 % des produits pharmaceutiques contenant des alkylamines. La nouvelle étude exploite la réactivité des radicaux α-ammonio, une classe de cations radicaux distoniques, pour réaliser la fonctionnalisation sélective en γ des amines tertiaires, en utilisant des sels d'halométhylammonium comme précurseurs de radicaux α-ammonio. Les radicaux γ résultants permettent diverses fonctionnalisations sélectives en γ de liaisons C–H, notamment la thioéthérification, l'amination, l'alkylation, l'(hétéro)arylation et l'alcénylation. La méthode présente un large éventail de substrats et permet la fonctionnalisation de stade avancé de molécules pharmaceutiques complexes.

L'analyse des grands fonds a compilé 2909 composés et extraits issus de publications et a révélé un biais d'échantillonnage vers les habitats benthiques et les zones moins profondes des grands fonds, avec relativement peu d'enregistrements provenant de zones au-delà des juridictions nationales et une concentration d'enregistrements le long des monts sous-marins et des cheminées hydrothermales. La distribution phylogénétique des PNM des grands fonds est dominée par des sources non métazoaires (76 % des enregistrements) et par les champignons Ascomycota en particulier (55 %). Les polykétides sont les métabolites les plus répandus dans les PNM des grands fonds, et les propriétés cytotoxiques et antibactériennes sont les bioactivités les plus couramment rapportées. Les grands fonds constituent 90 % de la superficie globale de l'océan et abritent probablement au moins 50 % des quelque 2,2 millions d'espèces marines estimées ; environ 43 000 produits naturels marins ont été rapportés au cours des 50 dernières années. L'analyse souligne la nécessité d'un échantillonnage systématique et d'une communication cohérente des données pour explorer les relations potentielles entre la bioactivité, les nouvelles structures chimiques, la phylogénie et les conditions environnementales des grands fonds.

Le protocole d'annulation désaromatisante donne accès à des architectures d'indolines tridimensionnelles (3D) dans des conditions douces et montre une tolérance remarquable envers différents groupes fonctionnels. Il a été appliqué pour la modification de stade avancé de médicaments et de produits naturels. Des études mécanistiques révèlent que la réaction procède par l'activation du disulfure d'aryle par la NFSI, générant un soufre électrophile comme intermédiaire clé.