De nouvelles méthodes d’édition du squelette moléculaire font progresser la chimie de la découverte de médicaments
Trois nouvelles méthodes de synthèse ouvrent la voie à l’édition du squelette moléculaire, une approche clé pour la découverte de médicaments. Elles permettent notamment d’obtenir des hétérocycles azotés et des architectures soufrées chirales via une transformation photochimique des nitroarènes, une S-alkylation énantiosélective catalysée par le cuivre et un échange O-vers-N dans des éthers cycliques.
Des chercheurs ont décrit trois nouvelles stratégies d’édition du squelette moléculaire permettant de transformer des échafaudages (scaffolds) importants pour la chimie de la découverte de médicaments. Ces méthodes offrent de nouvelles voies de synthèse d’hétérocycles azotés et d’architectures soufrées chirales, fréquemment présentes dans des molécules biologiquement actives.
Une stratégie d’édition du squelette fondée sur des nitroarènes encodés par l’ADN permet la conversion directe de noyaux benzéniques en précieux échafaudages de 3H-azépine. Cette transformation est efficacement favorisée par la lumière visible en présence de P(Oi-Pr)3, qui agit comme réducteur pour générer, à partir du groupe nitro, des intermédiaires nitrènes réactifs. Illustrant une large portée en termes de substrats, avec une applicabilité à des molécules pharmaceutiques, ce protocole propose une voie efficace et polyvalente vers des dérivés de 3H-azépine encodés par l’ADN. Il établit ainsi une plateforme robuste pour la diversification du squelette lors de la synthèse de bibliothèques encodées par l’ADN.
Une S-alkylation énantiosélective des sulfenamides catalysée par le cuivre, rendue possible par une voie de déboronation via transfert de radical aminyle, a été mise au point. Des sulfilimines chirales sont obtenues avec des rendements élevés (jusqu’à 95%) et des énantiosélectivités élevées (jusqu’à 98% ee) dans des conditions douces. Un ligand bis(oxazoline) isomérisable portant une unité CH2 pontante est identifié comme le facteur clé à la fois pour la réactivité et la stéréosélectivité dans le couplage catalysé par le cuivre de type relais radicalaire (radical-relay) avec les sulfenamides. La méthode offre une plateforme générale pour accéder à des architectures S(IV) enrichies en énantiomère avec des substituants aliphatiques et présente un fort potentiel d’applications en chimie médicinale. Divers systèmes cycliques, importants en chimie de la découverte de médicaments, ont été explorés, notamment l’azétidine et le tétrahydrofurane.
Un échange O-vers-N de cycles éthers promu par R3P/ICH2CH2I a été rapporté. Cette stratégie permet la conversion directe de cycles éthers largement disponibles—tels que le tétrahydrofurane et le 1,4-dioxane—en hétérocycles azotés, des motifs structuraux fréquemment rencontrés dans des molécules biologiquement actives. La méthode présente une large compatibilité avec les amines secondaires et tertiaires, fournissant les produits correspondants avec des rendements modérés à bons.