IA dans la découverte de médicaments : jalons, limites et besoin de données cliniquement pertinentes

L'intelligence artificielle est appliquée à l'ensemble du pipeline de découverte de médicaments, de l'identification des cibles biologiques à la conception générative de molécules, en passant par l'automatisation des laboratoires et l'optimisation des essais cliniques, le domaine étant désormais organisé en quatre couches distinctes. Parmi les jalons récents figurent une qualification réglementaire européenne pour une méthodologie de jumeau numérique qui réduit les bras placebo dans les essais cliniques et des données positives de phase 2a pour un candidat médicament conçu par IA.

La couche d'optimisation des essais cliniques, la partie la plus récente et la moins éprouvée de la pile, comprend Unlearn.AI, dont la méthodologie PROCOVA génère des patients témoins par jumeau numérique pour réduire la taille du bras placebo d'un essai. Cette méthode a été formellement qualifiée par les régulateurs européens pour les essais de phase 2 et 3, avec un alignement confirmé par la FDA, et aurait réduit la taille des bras témoins requis d'environ 30 %.

Dans la conception générative de molécules, le programme rentosertib d'Insilico Medicine est devenu l'un des succès de bout en bout les plus nets du domaine, passant d'une cible identifiée par IA à une molécule générée par IA, puis à des données positives de phase 2a. Isomorphic Labs, issu de Google DeepMind et porteur de l'héritage AlphaFold, a conclu des partenariats évalués à plus de 1,7 milliard de dollars avec Eli Lilly et à environ 1,2 milliard de dollars avec Novartis, en plus d'une levée de fonds externe de 600 millions de dollars. Xaira Therapeutics a été lancée en 2024 avec plus d'un milliard de dollars de financement, la plus importante création d'entreprise en biotech IA jamais enregistrée, tandis que Chai Discovery, Genesis Therapeutics et Iambic Therapeutics se font concurrence sur la prédiction de structures, la chimie translationnelle et la conception générative, respectivement.

Au niveau de l'identification des cibles, Recursion Pharmaceuticals applique l'apprentissage profond à des millions d'images microscopiques d'essais cellulaires pour cartographier la biologie des maladies à grande échelle et a fusionné avec Exscientia, tandis qu'Insitro combine génomique, imagerie et données cliniques pour stratifier les maladies hétérogènes en sous-types. La couche d'automatisation des laboratoires comprend Emerald Cloud Lab, Strateos et Arctoris, qui proposent des laboratoires robotisés à distance comme service à la demande ; les entreprises qui utilisent des cycles automatisés de conception-fabrication-test-analyse indiquent avoir compressé le chemin allant de l'hypothèse initiale à un candidat préclinique à environ 13 à 18 mois, contre une moyenne industrielle traditionnelle plus proche de trois à quatre ans.

Malgré ces avancées, entre 90 % et 95 % des candidats médicaments échouent encore au cours du développement, généralement après des années d'investissement. En oncologie, le problème n'est pas le volume de données ni la puissance de calcul appliquée, mais le degré auquel les données reflètent la biologie tumorale chez les patients réels. Les données dérivées de patients sont très pertinentes mais limitées, tandis que les systèmes modèles tels que les lignées cellulaires, les organoïdes et les xénogreffes dérivées de patients offrent une évolutivité au prix du contexte patient. Le profilage génomique ne s'est pas traduit par un large succès clinique, seule une faible proportion de patients étant éligible aux médicaments de précision existants sur la seule base de biomarqueurs génomiques, et les signatures transcriptionnelles sont souvent de faibles prédicteurs de l'expression protéique ou de la réponse thérapeutique. Un effort croissant est mené pour intégrer les données fonctionnelles — mesures de la réponse des tumeurs aux médicaments — au profilage moléculaire afin d'identifier des signatures de biomarqueurs prédictives du phénotype.

Les chercheurs soulignent également que l'IA biomédicale comporte des enjeux plus élevés que l'IA dans de nombreux contextes commerciaux, car les erreurs peuvent affecter les conclusions scientifiques, les décisions de développement de médicaments ou les soins aux patients. Les données biomédicales sont souvent bruitées et incomplètes, et les prédictions de l'IA nécessitent encore une validation expérimentale et clinique. L'intégration des données est un défi connexe : la découverte de médicaments est de plus en plus multimodale, couvrant les petites molécules, les dégradeurs de protéines, les conjugués anticorps-médicaments, les thérapies à ARN et les thérapies cellulaires et géniques, chacun générant des ensembles de données uniques en chimie, biologie et recherche translationnelle. De nombreuses organisations s'appuient sur des systèmes informatiques déconnectés, et les graphes de connaissances sont apparus comme un moyen de relier des données et des preuves fragmentées dans un cadre unifié et traçable. Une solution de graphe de connaissances biomédical intègre des ensembles de données tels que MetaBase, Cortellis Drug Discovery Intelligence et OFF-X, englobant plus d'un million de composés chimiques, plus d'un million de médicaments, près de 87 000 entités biologiques et des milliers de concepts liés aux maladies, voies biologiques, biomarqueurs et sécurité.

Lors d'une collaboration de cinq semaines entre les sites partenaires d'EU-OPENSCREEN, un chercheur postdoctoral du CIB-CSIC à Madrid a rejoint un groupe de recherche au Karolinska Institutet en Suède pour explorer des approches d'IA et d'apprentissage automatique pour la conception de novo de composés. Les travaux se sont concentrés sur des stratégies de conception basées sur des synthons et des approches d'échantillonnage de Thompson pour générer et prioriser des candidats moléculaires, et ont abouti à une nouvelle série d'inhibiteurs potentiels de Mac1 — une cible clé dans la réplication virale et l'échappement à la réponse immunitaire — fournissant un point de départ pour de futures synthèses et tests in vitro.