Un modèle de tri-culture corticale validé pour la découverte de médicaments neurodégénératifs
Un modèle de tri-culture corticale utilisant des neurones et des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines a été validé pour la découverte de médicaments neurodégénératifs et le criblage de neurotoxicité. Le modèle a identifié avec succès les modes d'action des composés lors de tests en aveugle, répondant à un besoin critique de modèles corticaux physiologiquement pertinents. Les maladies neurodégénératives affectent environ 15% de la population mondiale, avec une prévalence qui devrait augmenter avec le vieillissement des populations.
Un nouveau modèle de tri-culture corticale a été validé pour son application dans la découverte de médicaments pour l'humain et le criblage de neurotoxicité, offrant de nouvelles possibilités pour la recherche sur les maladies neurodégénératives. Le modèle, développé grâce à un partenariat entre Axol Bioscience et Sumitomo Pharma America, utilise des neurones excitateurs corticaux, des interneurones inhibiteurs corticaux et des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humaines isogéniques, cultivés ensemble sur des plaques à réseau d'électrodes multiples pour évaluer les réponses électrophysiologiques aux composés.
Dans une étude en aveugle portant sur huit composés de référence testés sur le modèle de tri-culture corticale axoModel via un système à réseau d'électrodes multiples Axion, les chercheurs ont démontré une identification solide des modes d'action des composés de référence. Le système Maestro MEA d'Axion a été utilisé pour enregistrer 18 paramètres électrophysiologiques, incluant les paramètres de décharge des électrodes individuelles, les paramètres de salves des électrodes, les paramètres d'activité des puits et les paramètres globaux du réseau. Tous les paramètres pour les différents puits ont été normalisés par rapport à leurs valeurs de base, permettant la classification de chaque composé testé en aveugle en six groupes et sous-groupes selon leur comportement observé.
Les composés ont été classés dans des catégories incluant "Peu d'effet" (effets significativement différents minimes par rapport au contrôle véhicule), "Activateurs" (produisant une augmentation générale de l'activité) et "Désactivateurs" (induisant un déclin général de l'activité). Après que les composés aient été classés dans des catégories et que le rapport final ait été établi, ils ont été dévoilés et les résultats ont été évalués en comparaison avec leurs pharmacologies connues.
Les maladies neurodégénératives, dont la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, font partie des causes les plus courantes de handicap physique et cognitif, touchant environ 15% de la population mondiale. Leur prévalence devrait augmenter avec le vieillissement de la population mondiale, ce qui signifie qu'il existe un besoin croissant de thérapies plus efficaces, plus sûres et d'options curatives. Le cortex est une zone critique touchée par les maladies neurodégénératives et constitue un site commun de neurotoxicité induite par les médicaments, ce qui en fait une cible importante pour les efforts de découverte de médicaments.
Une pénurie de modèles corticaux physiologiquement pertinents représente un obstacle significatif, les modèles animaux standard étant incapables de se traduire chez l'humain et les modèles de culture cellulaire simple et de lignées cellulaires présentant une faible complexité. Le nouveau modèle de tri-culture comble cette lacune en fournissant un système plus physiologiquement pertinent pour la découverte de médicaments et le criblage de neurotoxicité.