Detección de ctDNA e inhibición de CCR5 muestran potencial en el cáncer de mama triple negativo
Nuevos datos destacan al ADN tumoral circulante (ctDNA) como herramienta pronóstica en el cáncer de mama triple negativo (TNBC) en estadios tempranos, con la eliminación temprana asociada a mejores tasas de pCR y supervivencia libre de recurrencia a distancia. En enfermedad metastásica, la inhibición de CCR5 con leronlimab muestra señales inmunológicas y de supervivencia a largo plazo en pacientes muy pretratadas.
La detección de ADN tumoral circulante (ctDNA) está emergiendo como una potente herramienta pronóstica en el cáncer de mama triple negativo (TNBC) en estadios tempranos, aunque su papel para guiar las decisiones terapéuticas sigue en investigación. Mientras tanto, nuevos mecanismos de inhibición de CCR5 muestran potencial para potenciar las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario en la enfermedad metastásica.
En el contexto neoadyuvante, el estudio fase 2 I-SPY2 (NCT01042379) evaluó a 138 pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II a III. El estudio demostró que la eliminación temprana de ctDNA durante la terapia neoadyuvante fue un fuerte predictor de alcanzar una respuesta patológica completa (pCR) y se asoció con una supervivencia libre de recurrencia a distancia (DRFS) superior. Sin embargo, 11 pacientes tuvieron pCR en el grupo con eliminación temprana de ctDNA, pero 8 pacientes no.
El ensayo fase 2 PREDICT-DNA (TBCRC 040) (NCT07069595), cuyo objetivo era determinar el valor predictivo negativo (NPV) del ctDNA para pCR en pacientes con TNBC y enfermedad HER2-positiva que tenían previsto recibir quimioterapia estándar, no alcanzó su criterio principal de valoración de un NPV superior al 90%. A pesar de ello, las pacientes con TNBC que eran ctDNA negativas tras la terapia neoadyuvante tuvieron 10 veces menos probabilidades de presentar recurrencia en comparación con aquellas con ctDNA detectable, independientemente de su estado de pCR. Las pacientes que eliminaron el ctDNA para el momento preoperatorio evolucionaron extremadamente bien en comparación con las que no lo hicieron, con un hazard ratio de 9,6.
Aunque los ensayos de ctDNA pueden detectar enfermedad residual molecular (MRD) antes que las técnicas de imagen, todavía ningún estudio ha demostrado que actuar ante un resultado positivo mejore los desenlaces o que sea seguro reducir la intensidad del tratamiento basándose en una prueba negativa, por lo que su uso rutinario sigue limitado a los ensayos clínicos. Ensayos como I-SPY2 y PREDICT-DNA muestran que la eliminación de ctDNA se correlaciona con mejores resultados de pCR y de recurrencia, pero el estado de ctDNA por sí solo aún no es lo suficientemente fiable como para guiar la selección del tratamiento.
En TNBC metastásico, leronlimab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor CCR5, se está evaluando por su capacidad de modular el microambiente inmunitario tumoral. Datos presentados en la AACR Immuno-Oncology Conference, celebrada del 18 al 21 de febrero de 2026 en Los Ángeles, California, exploraron mecanismos de resistencia a los puntos de control inmunitario en TNBC y aportaron información sobre cómo el bloqueo de CCR5 podría potenciar las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs).
En múltiples conjuntos de datos de expresión génica de pacientes con TNBC, la expresión de CCR5 se correlacionó con firmas elevadas de linfocitos T citotóxicos y perfiles de agotamiento de células T, identificando estados inmunitarios potencialmente susceptibles a la inhibición de CCR5. PD-L1 y PD1, cuya abundancia se correlaciona con una mejor respuesta a las terapias de puntos de control inmunitario, aumentaron con leronlimab. En cultivos celulares y análisis histológicos, la inhibición de CCR5 con leronlimab incrementó la abundancia de PD-L1 en células de cáncer de mama. En monos rhesus, leronlimab indujo PD1 en células T.
La actividad de CCR5 se asoció con la secreción de mediadores inmunosupresores por parte de células de cáncer de mama triple negativo, [sB7-H3 (CD276), BAFF (sTNFSF13B) y sTyro3], que se redujeron significativamente tras el tratamiento con leronlimab.
En un análisis clínico retrospectivo agrupado de 28 pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico fuertemente pretratadas procedentes de tres ensayos clínicos, leronlimab demostró un perfil de seguridad favorable sin toxicidades limitantes del tratamiento, y 5 de 28 pacientes (17,9%) permanecen con vida tras una mediana de seguimiento superior a 63 meses.