신약 개발, RNA, 세포 표면 단백질 및 서열 기반 AI 등 새로운 표적으로 전환

과학계는 세포 분석의 접근 방식에서 현재는 거의 아세포(subcellular) 수준의 해상도에 도달한 기술에 이르기까지, 단백질 표적을 식별하고 예측하는 능력에서 엄청난 진전을 이루었다. 이러한 성과에도 불구하고, 신약 개발에서 이상적인 단백질 표적이 식별되었는지, 그리고 개발 파이프라인을 가속화하고 후보 물질 탈락을 줄이기 위해 쉽게 개입할 수 있는지와 같은 근본적인 질문에 답하기란 여전히 어렵다.

오늘날 시장에 출시된 모든 약물의 약 60%에서 70%가 단일 클론 항체, 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate) 및 CAR T 세포 치료제 등을 포함한 세포 표면 단백질을 표적으로 삼는 것으로 추정된다. 이는 이러한 치료제를 위한 근본적인 신약 개발 작업이 특정하게 세포 표면 단백질에 초점을 맞추도록 설계된 도구 없이 이루어졌음에도 불구하고 달성된 결과이다.

전통적인 단백질 표적은 점점 더 포화 상태에 이르고 있으며, 이는 대안적 접근 방식에 대한 관심을 불러일으키고 있다. RNA 기반 치료제는 최근 몇 년 동안 많은 관심을 받아왔다. 2016년 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy, SMA)에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide) 치료제가 승인되었고, 2018년에는 최초의 RNA 간섭(RNA interference) 치료제가 승인을 받았다. 또한 2024년 노벨 생리의학상은 마이크로RNA의 발견과 전사 후 유전자 조절에서의 역할에 대해 수여되었다.

그러나, RNA 기반 치료제는 종종 크고 친수성인 RNA의 특성과 분해에 대한 민감성 때문에 전달(delivery)의 난관에 직면해 왔다. RNA 표적 저분자 화합물(small molecule)은 동등한 전사 수준(transcription-level)의 개입을 제공하는 동시에, 경구 복용 가능성 및 확장 가능한 제조라는 추가적인 이점을 제공할 수 있다는 주장이 제기된다.

전통적인 저분자 신약 개발은 명확히 정의된 결합 포켓의 식별에 기초를 두고 있는데, 이는 단백질과 비교할 때 상대적으로 열역학적 불안정성과 역동적인 특성을 지닌 RNA에는 적합하지 않다. 그럼에도 불구하고, RNA 구조 생물학에 대한 이해와 고속 대량 스크리닝(high-throughput screening) 기술의 발전으로 RNA-저분자 결합 상호작용의 식별이 가능해졌다. 주요 과제는 이제 RNA 결합제(binder)의 식별에서 RNA 선택성 향상으로 진화했다.

RNA 조절 저분자에 초점을 맞춘 생명공학 기업들과의 잇따른 파트너십은 이 분야에 대한 대형 제약사(빅 파마)의 관심이 커지고 있다는 신호다. 2025년 한 해에만, Merck KGaA는 Skyhawk Therapeutics와 최대 20억 달러 규모의 계약을 맺고 협력을 발표했다. Daiichi Sankyo는 신경 퇴행성 질환에서 신약 개발 플랫폼을 사용하기 위해 Wayfinder Biosciences와 제휴했으며, Astellas Pharma는 RNA 스플라이싱 표적 신약 개발 플랫폼을 활용하기 위해 xFOREST와 협력할 계획을 밝혔다.

이 분야의 진전은 부분적으로 2020년 FDA 승인을 처음 받은 경구용 SMA 약물의 획기적인 성공에 힘입은 바 크다. SMA는 SMN 단백질의 결핍을 특징으로 한다. 이 약물은 SMN2 pre-mRNA의 엑손 7에 있는 두 부위, 즉 ESE2와 5'ss에 결합하여 성숙한 전사체(mature transcript)로의 포함을 촉진하며, 이를 통해 기능적인 SMN 단백질 수치를 증가시킨다.

임상 단계에 있는 Remix Therapeutics는 면역학 및 종양학 분야의 세 가지 특정 표적에 대한 독점적 권리를 위해 Johnson & Johnson과 협력했으며, 4,500만 달러의 선급금과 10억 달러를 초과할 가능성이 있는 기타 지급금을 받기로 했다. 2024년 1월, Remix는 RNA 공정 조절 저분자 치료제의 발견 및 개발을 위해 다른 회사와 파트너십을 체결했다. 이 거래에는 3,000만 달러의 선급금과 최대 11억 2,000만 달러의 마일스톤 및 로열티가 포함되었다.

세포 표면 단백질 부문과 관련하여, 이러한 단백질은 세포와 그 환경 사이의 주요 통신 및 조절 인터페이스 역할을 한다. 이들은 치료적 개입을 위해 조치 가능한 생물학적 관문 역할을 한다. 통틀어 "표면 단백체(surfaceome)"라고 생각할 수 있는 세포 표면 단백질은 여러 가지 이유로 연구하기가 까다롭기로 유명하다. 대부분의 단백질은 세포막에 정지해 있지 않다. 이들은 세포 상태, 환경 자극 및 질병에 반응하여 과도기적이고, 능동적으로 변화한다.

원형질막(plasma membrane) 단백질은 전체 단백질 풍부도의 약 2%를 차지하지만, 세포막 단백질을 표적으로 삼는 승인 약물의 수에서 볼 수 있듯이 이들은 조치 가능하고, 매우 중요하다. 이러한 종류의 막 단백질은 일반적으로 소수성(hydrophobic)이고 이질성(heterogeneous)이 짙으며 체내에 낮은 비중 등 분포 수 등을 띠기에, 대개 이들을 명확히 따로 독하게 분리 및 격리해 다루어 추출해내기 여간 어렵고 힘들단 극악 요소 등 장애를 고질 품는다. 한편 주요 핵심 무대 표적의 무대 요지 기능 세포 주요 대상 일선 해당 전체 표면 반경 폭 면적 자체도 도합이 고작 10nm에서 불과 약 50nm 사이의 폭 등 좁고 한정적에 치중되어서 해당 등 특정 부위 등 측정 전담 탐사 등 도출 점검 전용 일체 기기 분석 및 도구 기구 등엔 응당 다른 등 제 주변 세포 내 별도 제 기타 잡 단백질 주변 등 다른 잡다 오염 물질 간섭 등 개입 노이즈 등 시달 극복 및 잡다 표면 혼선 노이즈 배제가 전격 완전 일체 일말 수반 없는 표적만을 예리 정확 확실 무결 확보를 기하는 필의 유의 각 극명 초정밀 무결 점도 측정 확보 등 특 정 공간 정 위치 전담 및 각 특별 배 감각 등 고감 감수성 등의 등 뛰어 특별 각종 등 각종 특별 고도의 탁 탁 정 조 탁 등.

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