Avances en el descubrimiento de fármacos: productos naturales de aguas profundas, funcionalización de alquilaminas y síntesis de indolinas

Estudios recientes informan avances en la química del descubrimiento de fármacos. Un análisis global de productos naturales marinos (PNM) de organismos de aguas profundas revela un muestreo crónicamente insuficiente del océano profundo como reservorio de estructuras químicas nuevas y diversas y de bioactividad. Otro estudio describe un método para la funcionalización γ-selectiva de alquilaminas terciarias, que están presentes en una gran parte de los fármacos. Un tercer estudio desarrolla un protocolo práctico para la anulación dearomática de indoles con disulfuros de 2-aminoarilo.

Las alquilaminas están presentes en aproximadamente el 43 % (primarias 2 %, secundarias 15 %, terciarias 26 %) de los agroquímicos y fármacos de moléculas pequeñas, y la funcionalización remota de C–H de alquilaminas es una estrategia potente para acelerar el desarrollo de fármacos. La funcionalización remota de C–H permite la modificación selectiva de la periferia del sitio nitrogenado activo y puede mejorar la bioactividad y la farmacocinética. La funcionalización remota de aminas terciarias ha seguido siendo un desafío, a pesar de su prevalencia en el 60 % de los fármacos que contienen alquilaminas. El nuevo estudio aprovecha la reactividad de los radicales α-amonio, una clase de cationes radicalarios distónicos, para lograr la funcionalización γ-selectiva de aminas terciarias, utilizando sales de halometilamonio como precursores de radicales α-amonio. Los radicales γ resultantes permiten diversas funcionalizaciones de C–H γ-selectivas, incluida la tioeterificación, aminación, alquilación, (hetero)arilación y alquenilación. El método tiene un amplio alcance de sustratos y permite la funcionalización en etapa tardía de moléculas farmacéuticas complejas.

El análisis de aguas profundas recopiló 2909 compuestos y extractos de registros publicados y encontró un sesgo de muestreo hacia hábitats bentónicos y de aguas profundas más someras, con relativamente pocos registros de áreas más allá de las jurisdicciones nacionales y una concentración de registros a lo largo de montes submarinos y respiraderos hidrotermales. La distribución filogenética de los PNM de aguas profundas está dominada por fuentes no metazoarias (76 % de los registros) y en particular por hongos Ascomycota (55 %). Los policétidos son los metabolitos más prevalentes en los PNM de aguas profundas, y las propiedades citotóxicas y antibacterianas son las bioactividades más comúnmente reportadas. El océano profundo constituye el 90 % del área global del océano y probablemente alberga al menos el 50 % de las ~2,2 millones de especies marinas estimadas; se han reportado ~43 000 productos naturales marinos en los últimos 50 años. El análisis destaca la necesidad de un muestreo sistemático y un reporte de datos consistente para explorar las posibles relaciones entre la bioactividad, las nuevas estructuras químicas, la filogenia y las condiciones ambientales de las aguas profundas.

El protocolo de anulación dearomática permite acceder a estructuras tridimensionales (3D) de indolina en condiciones suaves y muestra una notable tolerancia hacia diferentes grupos funcionales. Se aplicó para la modificación en etapa tardía de fármacos y productos naturales. Los estudios mecanísticos revelan que la reacción procede a través de la activación del disulfuro de arilo por NFSI, generando un azufre electrofílico como intermediario clave.