Nuevas estrategias sintéticas crean arquitecturas moleculares 3D para el descubrimiento de fármacos
Nuevos métodos sintéticos permiten acceder a ciclobutanos congestos, biciclo[2.1.1]hexanos y housanes para su uso como andamios 3D o bioisósteros en el descubrimiento de fármacos. Los enfoques mejoran la solubilidad y la estabilidad metabólica en análogos de fármacos, manteniendo la actividad biológica.
Investigadores han desarrollado nuevas estrategias sintéticas para acceder a andamios moleculares tridimensionales para el descubrimiento de fármacos, incluyendo ciclobutanos congestionados, biciclo[2.1.1]hexanos y housanes. Estos métodos proporcionan marcos que antes eran difíciles de obtener y que pueden servir como bioisósteros o andamios en la química medicinal.
Una estrategia que fusiona la expansión de anillo mediada por nitreno triplet con la cianación catalizada por titanio permite la síntesis diastereoselectiva de nitrilos amino ciclobutano tetrasustituyentes vecinales. Este enfoque desbloquea ciclobutanos tridimensionales altamente funcionalizados y congestionados que podrían proporcionar andamios para el descubrimiento de fármacos, pero que anteriormente eran difíciles de obtener.
Por separado, se ha desarrollado una protoborilación enantioselectiva catalizada por cobre para obtener biciclo[2.1.1]hexanos 1,3-disustituyentes como miméticos adecuados de meta-bencenos. La formación estereocontrolada de estos marcos bicíclicos, que presenta un patrón de sustitución difícil de lograr, se logró mediante una desimetrización de biciclo[2.1.1]hex-2-enos. Los bloques de construcción enriquecidos enantioméricos y versátiles obtenidos se han incorporado en las estructuras de diferentes análogos de fármacos, lo que ha llevado a una mejora en la solubilidad, la estabilidad metabólica y la permeabilidad en comparación con los fármacos originales. Los análogos de fármacos mostraron una retención de la actividad biológica al dirigirse a los mismos receptores moleculares, validándolos como bioisósteros adecuados del meta-benceno.
En otro estudio, una estrategia divergente dependiente del sustrato accede a una amplia familia de housanes mediante una cicloadición [2 + 2] mediada por transferencia de energía intramolecular de 1,4-dienos. Este método genera rápidamente tensión mientras suprime la reordenación di-π-metano, ampliando el conjunto de herramientas para la exploración eficiente del espacio químico de los housanes. La ingeniería de sustituyentes permite cambiar entre vías de transferencia de energía simples y dobles para producir housanes 1,3- y 1,2-disustituyentes con excelente estereocontrol y amplia tolerancia a grupos funcionales. Los estudios mecanísticos y los cálculos de teoría funcional de la densidad respaldan una vía de transferencia de energía y explican la selectividad observada.