Nuevos métodos de edición del esqueleto molecular impulsan la química del descubrimiento de fármacos
Tres nuevos métodos de síntesis permiten la edición del esqueleto molecular de estructuras relevantes para el descubrimiento de fármacos. Incluyen una conversión fotoquímica de nitroarenos a andamiajes de 3H-azepina, una S-alquilación enantioselectiva de sulfenamidas y un intercambio O-a-N en éteres cíclicos para generar heterociclos nitrogenados.
Investigadores han informado de tres nuevas estrategias de edición del esqueleto molecular que permiten transformar andamiajes (scaffolds) importantes para la química del descubrimiento de fármacos. Los métodos ofrecen nuevas vías para sintetizar heterociclos que contienen nitrógeno y arquitecturas de azufre quirales, comunes en moléculas biológicamente activas.
Una estrategia de edición del esqueleto molecular basada en nitroarenos codificados en DNA (DNA-encoded) permite la conversión directa de núcleos de benceno en valiosos andamiajes de 3H-azepina. Esta transformación se promueve de forma eficiente con luz visible en presencia de P(Oi-Pr)3, que actúa como reductor para generar intermediarios de nitreno reactivos a partir del grupo nitro. Al demostrar un amplio alcance de sustratos con aplicabilidad a moléculas farmacéuticas, este protocolo ofrece una vía eficiente y versátil hacia derivados de 3H-azepina codificados en DNA. De este modo, establece una plataforma sólida para la diversificación del esqueleto molecular en la síntesis de bibliotecas codificadas en DNA.
Se ha desarrollado una S-alquilación enantioselectiva de sulfenamidas catalizada por cobre, habilitada por una vía de desboronación mediante transferencia de radical amino. Se obtienen sulfiliminas quirales con altos rendimientos (hasta 95%) y enantioselectividades (hasta 98% ee) en condiciones suaves. Se identificó como factor clave tanto para la reactividad como para la estereoselectividad, en el acoplamiento por relevo radicalario catalizado por cobre con sulfenamidas, un ligando bis(oxazolina) isomerizable que incorpora una unidad CH2 de puente. El método ofrece una plataforma general para acceder a arquitecturas S(IV) enriquecidas en enantiómero con sustituyentes alifáticos y demuestra un gran potencial para aplicaciones en química medicinal. Se exploraron diversos sistemas de anillos cíclicos, importantes en la química del descubrimiento de fármacos, incluidos azetidina y tetrahidrofurano.
Se ha comunicado un intercambio O-a-N de éteres cíclicos promovido por R3P/ICH2CH2I. Esta estrategia permite la conversión directa de éteres cíclicos ampliamente disponibles—como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano—en heterociclos que contienen nitrógeno, motivos estructurales que se encuentran comúnmente en moléculas biológicamente activas. El método muestra una amplia compatibilidad con aminas secundarias y terciarias, proporcionando los productos correspondientes con rendimientos de moderados a buenos.