Modelo de Tri-Cultivo Cortical Validado para el Descubrimiento de Fármacos Neurodegenerativos
Un modelo de tri-cultivo cortical que utiliza neuronas y astrocitos derivados de iPSC humanas ha sido validado para el descubrimiento de fármacos neurodegenerativos y el cribado de neurotoxicidad. El modelo identificó exitosamente los modos de acción de compuestos en pruebas ciegas, abordando una necesidad crítica de modelos corticales fisiológicamente relevantes. Las enfermedades neurodegenerativas afectan aproximadamente al 15% de la población mundial, con una prevalencia que se espera aumente con el envejecimiento poblacional.
Un nuevo modelo de tri-cultivo cortical ha sido validado para su aplicación en el descubrimiento de fármacos para humanos y el cribado de neurotoxicidad, ofreciendo nuevas posibilidades para la investigación de enfermedades neurodegenerativas. El modelo, desarrollado a través de una asociación entre Axol Bioscience y Sumitomo Pharma America, utiliza neuronas excitatorias corticales, interneuronas inhibitorias corticales y astrocitos derivados de iPSC humanas isogénicas cultivados juntos en placas de matrices multielectródicas para evaluar las respuestas electrofisiológicas a los compuestos.
En un estudio ciego que investigó ocho compuestos de referencia en el axoModel de tri-cultivo cortical a través de un sistema de matriz multielectródica Axion, los investigadores demostraron una sólida identificación de los modos de acción de los compuestos de referencia. Se utilizó el sistema Axion Maestro MEA para registrar 18 parámetros electrofisiológicos, incluyendo parámetros de picos de electrodos individuales, parámetros de ráfagas de electrodos, parámetros de actividad de pocillos y parámetros generales de red. Todos los parámetros para diferentes pocillos se normalizaron a sus valores basales, permitiendo la clasificación de cada compuesto ciego en seis grupos y subgrupos según su comportamiento observado.
Los compuestos se organizaron en categorías que incluían "Poco Efecto" (efectos significativamente diferentes mínimos en comparación con el control del vehículo), "Activadores" (produciendo un aumento general en la actividad) y "Desactivadores" (induciendo una disminución general en la actividad). Después de que los compuestos se organizaron en categorías y se estableció el informe final, se desvelaron los códigos y los resultados se evaluaron en comparación con sus farmacologías conocidas.
Las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la Enfermedad de Alzheimer y la Enfermedad de Parkinson, se encuentran entre las causas más comunes de discapacidad física y cognitiva, afectando aproximadamente al 15% de la población mundial. Se espera que su prevalencia aumente a medida que la población mundial envejece, lo que significa que existe una necesidad creciente de terapias más efectivas, seguras y opciones curativas. La corteza es un área crítica afectada por enfermedades neurodegenerativas y es un sitio común de neurotoxicidad inducida por fármacos, lo que la convierte en un objetivo significativo para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos.
La escasez de modelos corticales fisiológicamente relevantes presenta un obstáculo significativo, con modelos animales estándar incapaces de trasladarse a humanos y baja complejidad de modelos simples de cultivo celular y líneas celulares. El nuevo modelo de tri-cultivo aborda esta brecha al proporcionar un sistema más fisiológicamente relevante para el descubrimiento de fármacos y el cribado de neurotoxicidad.