ctDNA-Nachweis und CCR5-Hemmung zeigen Potenzial bei triple-negativem Brustkrebs
Neue Daten unterstreichen den Wert des ctDNA-Nachweises als prognostisches Instrument bei triple-negativem Brustkrebs im Frühstadium, insbesondere im Zusammenhang mit pCR und fernrezidivfreiem Überleben. Parallel deuten präklinische und klinische Signale darauf hin, dass die CCR5-Blockade mit leronlimab die Immunumgebung modulieren und bei stark vorbehandelten metastasierten Patientinnen langfristige Überlebenshinweise liefern könnte.
Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) gilt zunehmend als leistungsstarkes prognostisches Instrument bei triple-negativem Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium, auch wenn ihre Rolle bei der Steuerung von Therapieentscheidungen weiterhin untersucht wird. Gleichzeitig zeigen neuartige Mechanismen der CCR5-Hemmung Potenzial, Immuncheckpoint-Antworten bei metastasierter Erkrankung zu verstärken.
Im neoadjuvanten Setting untersuchte die Phase-2-Studie I-SPY2 (NCT01042379) 138 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs im Stadium II bis III. Die Studie zeigte, dass eine frühe ctDNA-Clearance während der neoadjuvanten Therapie ein starker Prädiktor für das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) war und mit einem besseren fernrezidivfreien Überleben (distant recurrence-free survival, DRFS) assoziiert war. Allerdings erreichten in der Gruppe mit früher ctDNA-Clearance 11 Patientinnen eine pCR, 8 Patientinnen hingegen nicht.
Die Phase-2-Studie PREDICT-DNA (TBCRC 040) (NCT07069595), die den negativen prädiktiven Wert (NPV) von ctDNA für pCR bei Patientinnen mit TNBC und HER2-positiver Erkrankung bestimmen sollte, die eine Standardchemotherapie erhalten sollten, verfehlte ihren primären Endpunkt eines NPV von über 90%. Dennoch hatten Patientinnen mit TNBC, die nach neoadjuvanter Therapie ctDNA-negativ waren, im Vergleich zu Patientinnen mit nachweisbarer ctDNA ein 10-fach geringeres Rezidivrisiko – unabhängig vom pCR-Status. Patientinnen, bei denen ctDNA bis zum präoperativen Zeitpunkt eliminiert war, schnitten im Vergleich zu denen ohne Clearance außerordentlich gut ab; die Hazard Ratio betrug 9,6.
Obwohl ctDNA-Tests eine minimale Resterkrankung (MRD) früher als bildgebende Verfahren nachweisen können, hat bislang keine Studie gezeigt, dass das Handeln auf ein positives Ergebnis die Outcomes verbessert oder dass eine Deeskalation der Therapie auf Basis eines negativen Tests sicher ist; daher bleibt die routinemäßige Anwendung auf klinische Studien beschränkt. Studien wie I-SPY2 und PREDICT-DNA zeigen, dass ctDNA-Clearance mit verbesserten pCR- und Rezidiv-Outcomes korreliert, doch der ctDNA-Status allein ist noch nicht zuverlässig genug, um die Therapiewahl zu steuern.
Bei metastasiertem TNBC wird leronlimab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den CCR5-Rezeptor, hinsichtlich seiner Fähigkeit untersucht, das tumorimmunologische Mikromilieu zu modulieren. Auf der AACR Immuno-Oncology Conference, die vom 18. bis 21. Februar 2026 in Los Angeles, Kalifornien, stattfand, wurden Daten präsentiert, die Mechanismen der Immuncheckpoint-Resistenz bei TNBC beleuchteten und Einblicke gaben, wie eine CCR5-Blockade die Ansprechraten auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) verbessern könnte.
In mehreren Genexpressionsdatensätzen von TNBC-Patientinnen korrelierte die CCR5-Expression mit erhöhten Signaturen zytotoxischer T-Lymphozyten sowie Profilen der T-Zell-Erschöpfung, was auf Immunzustände hinweist, die potenziell für eine CCR5-Hemmung empfänglich sind. PD-L1 und PD1, deren Ausprägung mit einem besseren Ansprechen auf Immuncheckpoint-Therapien korreliert, wurden durch leronlimab erhöht. In Zellkultur- und histologischen Analysen erhöhte die CCR5-Hemmung mit leronlimab die Menge von PD-L1 in Brustkrebszellen. Bei Rhesusaffen induzierte leronlimab PD1 in T-Zellen.
Die CCR5-Aktivität war mit der Sekretion immunsuppressiver Mediatoren aus triple-negativen Brustkrebszellen assoziiert, [sB7-H3 (CD276), BAFF (sTNFSF13B) und sTyro3], die nach einer Behandlung mit leronlimab signifikant reduziert waren.
In einer gepoolten retrospektiven klinischen Analyse von 28 stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Brustkrebs aus drei klinischen Studien zeigte leronlimab ein günstiges Sicherheitsprofil ohne therapielimitierende Toxizitäten; 5 von 28 Patientinnen (17,9%) sind nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als 63 Monaten weiterhin am Leben.