Team der UC Santa Barbara entwickelt effiziente Methode zur Synthese nicht-natürlicher Aminosäuren

Ein Forschungsteam der UC Santa Barbara hat eine Technik entwickelt, mit der sich nicht-natürliche Aminosäuren effizient synthetisieren und für den Aufbau von Peptiden nutzen lassen. Die im Journal of the American Chemical Society veröffentlichte Methodik wird die Peptidforschung deutlich voranbringen, indem sie Wissenschaftlern einen besseren Zugang zu Aminosäuren jenseits der 22 in der Natur vorkommenden verschafft.

„Der entscheidende Vorteil ist, dass diese Aminosäuren den Prozess bereits in einer Form verlassen, die sich direkt zur Herstellung von Peptiden verwenden lässt – ohne zusätzliche Modifikationsschritte“, sagte Erstautor Phil Kohnke, Doktorand im Labor des Seniorautors Liming Zhang am Department of Chemistry & Biochemistry. „Im Vergleich zu bestehenden Ansätzen ist dies eine der bislang geradlinigsten und am breitesten nutzbaren Methoden.“

Die Technik ermöglicht Wissenschaftlern, Aminosäuren jenseits der 22 in der Natur vorkommenden mit deutlich höherer Effizienz zugänglich zu machen. Indem sie Aminosäuren in einer für die Peptidsynthese bereits geeigneten Form erzeugt, eliminiert die Methode mehrere schwierige Schritte, die bei traditionellen Ansätzen erforderlich sind.

Aminosäuren sind die Bausteine von Proteinen und zählen damit zu den grundlegendsten biologischen Molekülen. Werden 10 bis 50 Aminosäuren miteinander verknüpft, entsteht ein Peptid. Proteine sind dagegen länger, komplexer und können aus mehreren Peptiden bestehen. Dabei verbindet sich stets die Aminogruppe der einen mit der Carbonsäuregruppe der anderen. Die Reihenfolge der Aminosäuren ist ein entscheidendes Merkmal von Peptiden und Proteinen.

Obwohl es Hunderte Arten von Aminosäuren gibt, verwendet das Leben nur 22 natürlich vorkommende zum Aufbau von Proteinen. Dazu gehören 20 kanonische Varianten, die in der DNA codiert sind, sowie zwei, die über andere Mechanismen entstehen. Natürliche Aminosäuren können Wissenschaftler bereits kostengünstig herstellen. „Wir haben jedoch eine effiziente chemische Synthese entwickelt, um nicht-natürliche bzw. nicht-kanonische Aminosäuren so herzustellen, dass sie direkt für die Peptidsynthese eingesetzt werden können“, sagte Zhang.

Die kürzlich veröffentlichte Arbeit beschreibt eine neue Technik zur Synthese von Aminosäuren und deren anschließender Verknüpfung zu Peptiden unter Verwendung eines Harzträgers (resin scaffold). Das Team nutzt Goldkatalyse, um Aminosäuren aus günstigen, leicht verfügbaren chemischen Ausgangsstoffen zu erzeugen. Die Technik ist hoch stereoselektiv, das heißt, sie kann Aminosäuren mit einer definierten Händigkeit herstellen, statt einer unerwünschten Mischung aus rechts- und linkshändigen Formen.

Aktuelle Synthesetechniken erfordern während der Peptidsynthese sowohl das Entfernen der Schutzgruppe, die die Aminogruppe abschirmt, als auch die Aktivierung der Säuregruppe. Ihre Methode erzeugt jedoch Aminosäuren, bei denen die Säuregruppe bereits reaktionsbereit ist; lediglich die Aminogruppe muss noch degeschützt werden.

Das Team verwendete einen Harzträger, um Peptide aus den Aminosäuren zusammenzusetzen. Das Gerüst bindet an eine Seite des wachsenden Peptids und ermöglicht es, Aminosäuren in einem wiederholbaren „Spülen-und-wiederholen“-Prozess nacheinander an das Molekül anzufügen. „Im Grunde binden wir alles an das Harz und lassen dann einfach die Kette wachsen“, sagte er.

Diese Technik ist in der Industrie beliebt, weil sie den Reinigungsprozess stark vereinfacht. Statt den mühsamen Aufwand zu betreiben, Peptide aus einer Lösung zu reinigen, können die Moleküle vom Träger abgespalten und abgewaschen werden. „Unsere Methode lässt sich mit sehr wenig Reibungsverlust oder Anpassungsbedarf in diesen Prozess übertragen“, ergänzte Kohnke.

Der Zugang zu mehr Aminosäuren eröffnet Biochemikern, medizinischen Forschern und Materialwissenschaftlern völlig neue Möglichkeiten. Doch die Herstellung nicht-natürlicher Aminosäuren ist häufig schwierig, teuer oder unpraktisch. „Viele bestehende Methoden umfassen entweder zahlreiche zeitaufwendige Schritte, funktionieren nur für ein enges Spektrum von Molekülen oder erfordern weitere Manipulationen, bevor sie für die Peptidsynthese bereit sind“, sagte Kohnke. Die neue Technik löst diese Probleme weitgehend und produziert Aminosäuren einfach und kostengünstig, die sofort für die Peptidsynthese nutzbar sind.

Zhang interessiert sich besonders für die Entwicklung neuer Peptidtherapeutika. Peptide werden weltweit in über 80 Arzneimitteln eingesetzt, seit Insulin in den 1920er-Jahren erstmals synthetisiert wurde – ein Durchbruch, der Typ-1-Diabetes von einem Todesurteil zu einer vollständig beherrschbaren Erkrankung machte. Peptide, die nicht-natürliche Aminosäuren enthalten, können gegenüber Enzymen resistenter gemacht oder so geformt werden, dass sie besser an Zielrezeptoren passen.

Auch wenn es sich bei der aktuellen Arbeit in erster Linie um einen Durchbruch in der Chemie handelt, könnte sie künftig präklinische Arzneimittelstudien unterstützen, indem sie medizinischen Chemikern ein reichhaltigeres Instrumentarium für die Entwicklung und Prüfung peptidbasierter Therapeutika an die Hand gibt. Das Team sucht nun nach Kooperationen, um die Methodik Forschern in der Wirkstoffentwicklung und Materialwissenschaft zugänglich zu machen.