Tag der Seltenen Erkrankungen macht Diagnoseverzögerungen und Zugangsbarrieren zur Gentherapie sichtbar

Jedes Jahr am 28. Februar begeht die Welt den Internationalen Tag der Seltenen Erkrankungen. Seltene oder „Orphan“-Erkrankungen werden traditionell über eine geringe Prävalenz in der Bevölkerung definiert: In der Europäischen Union betreffen sie weniger als 1 von 2.000 Personen und in den Vereinigten Staaten weniger als 200.000 Menschen. Auch wenn jede einzelne Erkrankung für sich genommen selten ist, sind es zusammengenommen nahezu 8.000 solcher Krankheitsbilder, die weltweit Millionen Menschen betreffen. In Indien leben Schätzungen zufolge rund 70 Millionen Menschen mit einer von mehr als 7.000 seltenen Erkrankungen, von denen viele genetischen Ursprungs sind.

Die Diagnoseverzögerung bleibt eine zentrale Herausforderung. Bei kongenitaler Afibrinogenämie, einer extrem seltenen angeborenen Blutungsstörung, wurde in einer prospektiven indischen Kohorte eine mediane Diagnoseverzögerung von über acht Jahren beobachtet; ein Kind verlor aufgrund verspäteter Erkennung und ungeeigneter Therapie sein Sehvermögen. Drei dieser vier Kinder wurden zunächst fälschlicherweise als Hämophilie diagnostiziert. Eine 22-jährige Auswertung eines großen indischen Zentrums für Genetik zeigte, dass von mehr als 7.000 Überweisungen bei etwa der Hälfte eine seltene Erkrankung bestätigt wurde – am häufigsten mit Beteiligung von Blut, Muskulatur, Nervensystem oder Stoffwechsel.

Viele Patientinnen und Patienten durchlaufen eine „diagnostische Odyssee“ und konsultieren mehrere Fachärztinnen und Fachärzte sowie durchlaufen zahlreiche Untersuchungen, bevor sie – wenn überhaupt – eine Antwort erhalten. Ein 19-Jähriger mit seit früher Kindheit wiederkehrenden Blutungen und Bauchschmerzen, der mehrere Transfusionen erhalten hatte, wurde in mehr als 20 medizinischen Zentren untersucht, bevor die Diagnose Glanzmann-Thrombasthenie gestellt wurde – eine seltene Blutungsstörung, die wiederholte Blutungen in den Darm verursacht hätte. Ein Säugling mit schwerer Anämie wurde wiederholt untersucht und wegen eines vermuteten Ernährungsdefizits behandelt, bis molekulare Tests eine seltene Störung des Cobalamin-Stoffwechsels aufdeckten. Diese Erkrankung, der angeborene cblF-Defekt, der durch pathogene Varianten in LMBRD1 verursacht wird, ist in der medizinischen Literatur nur äußerst selten beschrieben; weltweit sind bis heute etwa 20 genetisch bestätigte Fälle dokumentiert.

Etwa 80 Prozent aller seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt, das heißt, sie werden durch Veränderungen in der DNA einer Person verursacht. Fortschritte in der genetischen Diagnostik ermöglichen es Ärztinnen und Ärzten heute, tiefer als je zuvor in das Genom zu blicken und die genaue Krankheitsursache zu identifizieren. Die chromosomale Mikroarray-Analyse kann winzige Deletionen oder Duplikationen von DNA nachweisen, sogenannte Copy-Number-Variationen, die eine häufige Ursache seltener Erkrankungen sind. Whole exome sequencing (WES) untersucht alle protein-kodierenden Bereiche des Genoms (etwa 1–2 Prozent der DNA) und hat sich als hilfreich erwiesen, um in vielen zuvor nicht diagnostizierten Fällen seltener Erkrankungen eine Diagnose zu stellen. In der Pädiatrie gehört die Trio-basierte Exomsequenzierung (Testung des Kindes und beider Elternteile) zu den erfolgreichsten Strategien, um Diagnosen zu erreichen, wenn der Verdacht auf eine seltene Erkrankung besteht.

Gentherapien sind in der Regel einmalige Behandlungen, die in Zellen eindringen und die krankheitsverursachenden Gene verändern. Diese Therapien können das Leben von Patientinnen und Patienten mit schweren Erkrankungen in erheblichem Ausmaß beeinflussen. Sie können jedoch für nur eine Patientin oder einen Patienten mehrere Millionen Dollar kosten, und die fragmentierte Art, wie Versorgung finanziert und erbracht wird, schafft Barrieren, diese Therapien gerecht an diejenigen zu bringen, die davon profitieren können.

Die geografische Lage schafft erhebliche Zugangsbarrieren. Ein 34-jähriger Patient aus Lafayette, Louisiana, hat Retinitis pigmentosa, eine seltene, vererbte Augenerkrankung. Als er in seinen 20ern war, bemerkte er, dass sich sein Sehfeld verengt hatte. In Süd-Louisiana, wo er lebt, gibt es keine Möglichkeiten für die spezialisierte Versorgung, die er benötigt. Sein Netzhautspezialist in Louisiana sagte ihm, er könne beim Zugang zu klinischen Studien nicht helfen, es gebe jedoch Spezialistinnen und Spezialisten in Texas, die das könnten. Der erste Schritt hätte eine komplexe, stundenlange Abklärung umfasst. Er vereinbarte den Termin in Texas und organisierte den Transport – nur um dann zu erfahren, dass seine Versicherung dies nicht übernehmen würde, weil er kein Einwohner von Texas ist.

Bei bestimmten neuromuskulären Erkrankungen kann die Kenntnis des konkret beteiligten Gens darüber entscheiden, ob eine Patientin oder ein Patient für eine Gentherapie oder klinische Studien infrage kommt. Bei seltenen Erkrankungen wie der spinalen Muskelatrophie (SMA) kann der Nachweis einer Mutation im SMN1-Gen bestimmen, ob eine Patientin oder ein Patient für eine Gentherapie (wie onasemnogene abeparvovec) oder andere zielgerichtete Behandlungen geeignet ist. Bei Stoffwechselstörungen wie Phenylketonurie oder Ahornsirupkrankheit hilft die genetische Testung, das betroffene Enzym zu identifizieren, sodass Ärztinnen und Ärzte diätetische Einschränkungen gezielt anpassen und auf spezifische Komplikationen überwachen können.

Krebsprädispositionssyndrome stellen eine weitere seltene, aber wichtige Gruppe vererbter genetischer Erkrankungen dar, bei denen Keimbahnmutationen ein erhöhtes Malignomrisiko bedingen und häufig mehrere Mitglieder derselben Familie betreffen. Das Ausbleiben einer rechtzeitigen Erkennung bei älteren Geschwistern unterstreicht die verheerenden Folgen einer verpassten Diagnose bei seltenen genetischen Erkrankungen, bei denen jede verpasste Chance nicht nur ein klinisches Versagen bedeutet, sondern auch einen tiefgreifenden menschlichen Verlust.