La Journée des maladies rares met en lumière les retards de diagnostic et les obstacles à l'accès aux thérapies géniques

Chaque année, le 28 février, le monde célèbre la Journée internationale des maladies rares. Les maladies rares, ou « orphelines », sont traditionnellement définies par leur faible prévalence dans la population, affectant moins d'une personne sur 2 000 dans l'Union européenne et moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Bien que chaque pathologie soit individuellement rare, l'ensemble de ces près de 8 000 troubles touche des millions de personnes à travers le monde. En Inde, on estime qu'environ 70 millions d'habitants vivent avec l'une des plus de 7 000 maladies rares recensées, dont beaucoup sont d'origine génétique.

Le retard de diagnostic reste un défi majeur. Dans le cas de l'afibrinogénémie congénitale, un trouble de la coagulation extrêmement rare, un délai diagnostique médian de plus de huit ans a été observé dans une cohorte indienne prospective, un enfant ayant même perdu la vue à cause d'une reconnaissance tardive et d'un traitement inapproprié. Trois de ces quatre enfants avaient initialement été diagnostiqués, à tort, comme hémophiles. Une revue sur 22 ans menée par un grand centre de génétique indien a révélé que sur plus de 7 000 patients adressés, environ la moitié présentaient une maladie rare confirmée, touchant le plus souvent le sang, les muscles, le système nerveux ou le métabolisme.

De nombreux patients traversent une « errance diagnostique », consultant de multiples spécialistes et subissant d'innombrables tests avant de trouver une réponse, si tant est qu'ils en trouvent une. Un jeune homme de 19 ans souffrant d'hémorragies récurrentes depuis l'enfance a été évalué dans plus de 20 centres médicaux avant d'être diagnostiqué avec une thrombasthénie de Glanzmann, un trouble rare de la coagulation. Un nourrisson souffrant d'anémie sévère a été traité à plusieurs reprises pour une présumée carence nutritionnelle avant que des tests moléculaires ne révèlent un trouble rare du métabolisme de la cobalamine. Cette condition, le déficit congénital cblF causé par des variants pathogènes de LMBRD1, n'a été signalée que de manière exceptionnelle dans la littérature médicale, avec environ 20 cas confirmés génétiquement dans le monde à ce jour.

Environ 80 % de toutes les maladies rares sont génétiques, ce qui signifie qu'elles sont causées par des modifications de l'ADN d'une personne. Les progrès des tests génétiques permettent désormais aux cliniciens d'explorer le génome plus profondément que jamais. L'analyse chromosomique par puce à ADN peut détecter de minuscules délétions ou duplications d'ADN, connues sous le nom de variations du nombre de copies, causes fréquentes de maladies rares. Le séquençage de l'exome entier (WES) examine toutes les régions codantes pour les protéines du génome (environ 1 à 2 % de l'ADN). En pédiatrie, le séquençage de l'exome en trio (test de l'enfant et de ses deux parents) est l'une des stratégies les plus efficaces pour obtenir un diagnostic.

Les thérapies géniques sont généralement des traitements uniques qui pénètrent dans les cellules pour modifier les gènes responsables de la maladie. Ces thérapies peuvent avoir un impact massif sur la vie des patients, mais elles peuvent coûter quelques millions de dollars par patient. La fragmentation des systèmes de soins crée des obstacles à une distribution équitable de ces traitements.

La situation géographique constitue également un obstacle important à l'accès aux soins. Un patient de 34 ans de Lafayette, en Louisiane, est atteint de rétinite pigmentaire, une maladie oculaire héréditaire rare. Lorsqu'il a atteint la vingtaine, il a remarqué que son champ de vision se rétrécissait. Il n'existe aucune option de soins spécialisés dans le sud de la Louisiane où il réside. Son spécialiste lui a indiqué que des experts au Texas pourraient l'aider, mais son assurance a refusé de couvrir les examens car il ne réside pas au Texas.

Pour certaines maladies neuromusculaires, la connaissance du gène spécifique impliqué peut déterminer l'éligibilité d'un patient à une thérapie génique ou à des essais cliniques. Pour des maladies comme l'amyotrophie spinale (SMA), l'identification d'une mutation du gène SMN1 permet de déterminer si le patient peut recevoir une thérapie génique (telle que l'onasemnogene abeparvovec). Pour les troubles métaboliques comme la phénylcétonurie ou la leucinose, les tests génétiques aident à identifier l'enzyme affectée, permettant ainsi aux médecins d'adapter les restrictions alimentaires.

Les syndromes de prédisposition au cancer représentent un autre groupe de troubles génétiques héréditaires, dans lesquels des mutations germinales confèrent un risque accru de malignité. L'absence de reconnaissance précoce de ces syndromes souligne les conséquences dévastatrices d'un diagnostic manqué dans les maladies génétiques rares, où chaque occasion manquée représente non seulement un échec clinique, mais aussi une perte humaine profonde.