El Día de las Enfermedades Raras pone de relieve los retrasos diagnósticos y las barreras de acceso a la terapia génica

Cada año, el 28 de febrero, el mundo conmemora el Día Internacional de las Enfermedades Raras. Las enfermedades raras, o "huérfanas", se definen tradicionalmente por su baja prevalencia en la población, afectando a menos de 1 de cada 2.000 individuos en la Unión Europea y a menos de 200.000 personas en los Estados Unidos. Aunque cada afección es poco común de forma individual, en conjunto, cerca de 8.000 trastornos de este tipo afectan a millones de personas en todo el mundo. En la India, se estima que alrededor de 70 millones de ciudadanos viven con alguna de las más de 7.000 enfermedades raras existentes, muchas de las cuales tienen un origen genético.

El retraso diagnóstico sigue siendo un reto crítico. En la afibrinogenemia congénita, un trastorno hemorrágico congénito extremadamente raro, se observó una mediana de retraso diagnóstico de más de ocho años en una cohorte prospectiva de la India, llegando incluso a que un niño perdiera la visión debido al reconocimiento tardío y a una terapia inadecuada. Tres de estos cuatro niños fueron diagnosticados erróneamente de hemofilia en un principio. Una revisión de 22 años de un importante centro de genética indio descubrió que, de las más de 7.000 derivaciones, aproximadamente la mitad padecía una enfermedad rara confirmada, que afectaba con mayor frecuencia a la sangre, los músculos, el sistema nervioso o el metabolismo.

Muchos pacientes atraviesan una "odisea diagnóstica", visitando a múltiples especialistas y sometiéndose a numerosas pruebas antes de encontrar una respuesta, si es que la encuentran. Un joven de 19 años con hemorragias recurrentes y dolor abdominal desde la infancia, que había recibido múltiples transfusiones, fue evaluado en más de 20 centros médicos antes de ser diagnosticado de trombastenia de Glanzmann, un raro trastorno hemorrágico que le habría provocado hemorragias intestinales repetidas. Un lactante con anemia grave fue evaluado y tratado repetidamente por una supuesta deficiencia nutricional antes de que las pruebas moleculares revelaran un raro trastorno del metabolismo de la cobalamina. Esta afección, el defecto congénito cblF causado por variantes patogénicas en LMBRD1, se ha notificado de forma excepcional en la literatura médica, con aproximadamente 20 casos confirmados genéticamente descritos en todo el mundo hasta la fecha.

Aproximadamente el 80 por ciento de las enfermedades raras son genéticas, lo que significa que están causadas por cambios en el ADN de una persona. Los avances en las pruebas genéticas permiten ahora a los médicos profundizar en el genoma más que nunca, localizando la causa exacta de la enfermedad. El análisis de microarrays cromosómicos puede detectar diminutas deleciones o duplicaciones de ADN, conocidas como variaciones en el número de copias, que son una causa frecuente de enfermedades raras. La secuenciación de exoma completo (WES) analiza todas las regiones del genoma que codifican proteínas (alrededor del 1–2 por ciento del ADN), y se ha demostrado que proporciona un diagnóstico en muchos casos de enfermedades raras que antes no lo tenían. En la atención pediátrica, la secuenciación de exoma basada en tríos (analizando al niño y a ambos padres) es una de las estrategias más eficaces para alcanzar diagnósticos cuando se sospecha de una enfermedad rara.

Las terapias génicas suelen ser tratamientos de una sola vez que se introducen en las células y modifican los genes causantes de la enfermedad. Estas terapias pueden tener un impacto masivo en la vida de los pacientes con afecciones terribles. Sin embargo, pueden costar unos pocos millones de dólares por un solo paciente, y la forma fragmentada en que se paga y se presta la atención crea barreras para ofrecer estas terapias de forma equitativa a los pacientes que pueden beneficiarse de ellas.

La ubicación geográfica crea importantes barreras de acceso. Un paciente de 34 años de Lafayette (Luisiana, EE. UU.) padece retinitis pigmentaria, una rara enfermedad ocular hereditaria. A los 20 años notó que su visión se había reducido. En el sur de Luisiana, donde reside, no existen opciones para la atención especializada que necesita. Su especialista en retina le comunicó que no podía ayudarle con el acceso a ensayos clínicos, pero que en Texas había especialistas que sí podían. El primer paso consistiría en una complicada evaluación de varias horas. Programó la cita en Texas y organizó el transporte, pero descubrió que su seguro no la cubriría por no ser residente de Texas.

En ciertas enfermedades neuromusculares, conocer el gen específico implicado puede determinar si un paciente es apto para la terapia génica o para ensayos clínicos. Para enfermedades raras como la atrofia muscular espinal (AME), la identificación de una mutación en el gen SMN1 puede determinar si un paciente es elegible para la terapia génica (como onasemnogene abeparvovec) u otros tratamientos dirigidos. En trastornos metabólicos como la fenilcetonuria o la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, las pruebas genéticas ayudan a identificar qué enzima está afectada, lo que permite a los médicos adaptar las restricciones dietéticas y vigilar complicaciones específicas.

Los síndromes de predisposición al cáncer representan otro grupo raro pero importante de trastornos genéticos hereditarios, en los que las mutaciones germinales confieren un mayor riesgo de malignidad, afectando a menudo a varios miembros de una misma familia. La falta de reconocimiento oportuno en los hermanos mayores subraya las devastadoras consecuencias del diagnóstico erróneo en los trastornos genéticos raros, donde cada oportunidad perdida representa no solo un fallo clínico, sino también una profunda pérdida humana.