国际罕见病日聚焦诊断延迟与基因治疗可及性障碍

每年2月28日，全球都会迎来国际罕见病日。罕见病或“孤儿病”传统上按人群患病率低来界定：在欧盟，每2,000人中少于1人受影响；在美国，患者人数少于200,000人。尽管单个疾病并不常见，但合计近8,000种此类疾病影响着全球数以百万计的人群。在印度，估计约有7,000多种罕见病，约7,000万印度人正患其中之一，其中许多在遗传学上有其根源。

诊断延迟仍是关键挑战。在先天性无纤维蛋白原血症（congenital afibrinogenemia）这一极其罕见的先天性出血性疾病中，一项印度前瞻性队列观察到其中位诊断延迟超过8年；由于识别延误和不恰当治疗，有一名儿童失明。在这4名儿童中，有3名最初被误诊为血友病。一家印度主要遗传学中心的22年回顾显示，在7,000多例转诊中，约一半最终确诊为罕见病，最常累及血液、肌肉、神经系统或代谢。

许多患者经历“诊断之旅”，在找到答案之前（如果最终能找到的话）需要辗转多位专科医生并接受大量检查。一名19岁患者自幼反复出血并伴腹痛，曾多次输血，在20多家医疗中心接受评估后才被诊断为格兰茨曼血小板无力症（Glanzmann thrombasthenia）这一罕见出血性疾病；该病会导致其消化道反复出血。一名重度贫血的婴儿被反复评估并按推测的营养缺乏进行治疗，直到分子检测揭示其为一种罕见的钴胺素代谢障碍。该病为LMBRD1中的致病变异导致的先天性cblF缺陷（cblF defect）；在医学文献中仅有极少报道，截至目前全球约描述了20例经基因学确认的病例。

约80%的罕见病为遗传性疾病，即由个体DNA的改变所致。遗传检测的进步如今使临床医生能够以前所未有的深度探查基因组，精确定位疾病的病因。染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis）可检测称为拷贝数变异（copy number variations）的微小DNA缺失或重复，这是罕见病的常见病因。全外显子测序（whole exome sequencing，WES）检测基因组中所有蛋白编码区域（约占DNA的1–2%），已被证明能为许多既往未确诊的罕见病病例提供诊断。在儿科中，基于三联体的外显子测序（trio-based exome sequencing，即检测患儿及其父母）是在怀疑罕见病时获得诊断的最成功策略之一。

基因疗法通常为一次性治疗，通过进入细胞并修饰致病基因发挥作用。这类疗法可对罹患严重疾病患者的生活产生极其巨大的影响。但单个患者的治疗费用可能高达数百万美元，而医疗支付与服务供给方式的碎片化，也为将这些疗法公平提供给可获益患者造成了障碍。

地理位置会造成显著的可及性障碍。一名来自路易斯安那州拉斐特（Lafayette, Louisiana）的34岁患者患有视网膜色素变性（retinitis pigmentosa），这是一种罕见的遗传性眼病。20多岁时，他注意到视野变窄。在他居住的路易斯安那州南部，缺乏他所需的专科照护选择。他在路易斯安那州的视网膜专科医生告诉他无法协助获得临床试验（clinical trial）机会，但德克萨斯州有专家可以。第一步需要进行复杂、耗时数小时的评估。他在德州预约并安排了交通，却发现保险不予覆盖，因为他不是德州居民。

对于某些神经肌肉疾病，明确所涉具体基因可决定患者是否符合基因治疗或临床试验的入组资格。对于脊髓性肌萎缩症（SMA）等罕见病，识别SMN1基因突变可判定患者是否符合基因治疗（如onasemnogene abeparvovec）或其他靶向治疗的条件。在苯丙酮尿症或枫糖尿病等代谢性疾病中，遗传检测有助于明确受影响的酶，从而使医生能够制定个体化的饮食限制，并监测特定并发症。

癌症易感综合征（cancer predisposition syndromes）是另一类罕见但重要的遗传性基因疾病，其中胚系突变会带来更高的恶性肿瘤风险，且常累及同一家族中的多名成员。对早期同胞未能及时识别这一点，凸显了罕见遗传病漏诊的毁灭性后果：每一次错失不仅是临床层面的失败，也意味着深刻的人类损失。