世界希少・難治性疾患の日、診断の遅れと遺伝子治療へのアクセス障壁を浮き彫りに
2 月 28 日の世界希少・難治性疾患の日は、希少な遺伝性疾患の診断と治療における課題を強調している。患者は何年にも及ぶ診断の遅れや、遺伝子治療を受けるための地理的な障壁に直面している。
毎年 2 月 28 日、世界は「世界希少・難治性疾患の日」を迎える。希少疾患、あるいは「オーファン（孤児）」疾患は、伝統的に人口当たりの有病率の低さによって定義されており、欧州連合では 2,000 人に 1 人未満、米国では 20 万人未満が冒されている疾患を指す。個々の疾患は稀だが、合わせると 8,000 近い疾患が世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼしている。インドでは、推定約 7,000 万人が 7,000 以上の希少疾患のいずれかと共に生活しており、その多くは遺伝的原因によるものである。
診断の遅れは依然として重大な課題である。極めて稀な先天性出血性疾患である先天性無フィブリノーゲン血症では、インドのプロスペクティブ（前向き）コホートにおいて、診断の遅れの中央値が 8 年を超えており、ある子供は認識の遅れと不適切な治療のために視力を失った。これら 4 人の子供のうち 3 人は、当初血友病と誤診されていた。インドの主要な遺伝学センターによる 22 年間の再調査では、7,000 件以上の紹介のうち約半分で希少疾患が確認され、最も多かったのは血液、筋肉、神経系、または代謝に関わるものであった。
多くの患者は、答えが見つかる（あるいは見つからない）まで、複数の専門医を訪ね、数え切れないほどの検査を受ける「診断の旅（diagnostic odyssey）」を経験する。幼少期から出血と腹痛を繰り返し、何度も輸血を受けていた 19 歳の青年は、20 以上の医療機関で受診した末、ようやくグランツマン血小板無力症（腸内での出血を繰り返す希少な出血性疾患）と診断された。重度の貧血を患うある乳児は、分子検査によって稀なコバラミン代謝異常が判明するまで、栄養欠乏症と想定されて繰り返し評価と治療を受けていた。この疾患（LMBRD1 の病原性バリアントによって引き起こされる先天性 cblF 欠損症）の医学文献への報告は極めて稀であり、これまでに世界中で遺伝的に確認された症例はわずか約 20 例である。
すべての希少疾患の約 80% は遺伝性であり、これは人の DNA の変化によって引き起こされることを意味する。遺伝子検査の進歩により、臨床医はゲノムをこれまで以上に深く調べ、疾患の正確な原因を特定できるようになった。染色体マイクロアレイ解析は、希少疾患の頻繁な原因となる、コピー数多型として知られる DNA の微細な欠失や重複を検出できる。全エキソンシーケンス（WES）は、ゲノムのタンパク質コード領域すべて（DNA の約 1～2%）を調べ、これまで診断がつかなかった多くの希少疾患の症例で診断を提供できることが示されている。小児医療において、トリオベースのエキソンシーケンス（子供とその両親の両方を検査する）は、希少疾患が疑われる場合に診断を得るための最も成功している戦略の 1 つである。
遺伝子治療は通常、細胞に入り込んで疾患の原因となる遺伝子を修正する、一度限りの治療である。これらの治療法は、過酷な病状に苦しむ患者の生活に極めて大きな影響を与える可能性がある。しかし、一人の患者につき数百万ドルの費用がかかる場合があり、医療費の支払いと提供が断片化されていることが、恩恵を受けられる患者に公平に治療を届けるための障壁となっている。
居住地域も大きなアクセス障壁となる。ルイジアナ州ラファイエット出身の 34 歳の患者は、稀な遺伝性眼疾患である網膜色素変性症を患っている。20 代になる頃には、視野が狭まっていることに気づいた。彼が住んでいるルイジアナ州南部には、彼が必要とする専門的ケアの選択肢はない。ルイジアナ州の網膜専門医からは、臨床試験へのアクセスは助けられないが、テキサス州には専門医がいると言われた。最初のステップには、数時間に及ぶ複雑な精密検査が必要となる。彼はテキサス州での予約を取り、移動手段も確保したが、テキサス州の居住者ではないという理由で保険が適用されないことが判明した。
特定の神経筋疾患では、関与している特定の遺伝子を知ることで、患者が遺伝子治療や臨床試験の対象になるかどうかが決まる。脊髄性筋萎縮症（SMA）のような希少疾患では、SMN1 遺伝子の変異を特定することで、患者が遺伝子治療（onasemnogene abeparvovec など）や他の標的療法の対象になるかどうかが決定される。フェニルケトン尿症や楓糖楓糖尿症などの代謝異常では、遺伝子検査によってどの酵素が影響を受けているかを特定するのに役立ち、医師は食事制限を調整し、特定の合併症がないか監視することができる。
癌素因症候群は、別の希少だが重要な遺伝性疾患のグループであり、生殖細胞系列の変異が癌の発症リスクを高め、同じ家族内の複数のメンバーに影響を与えることが多い。年長の子の段階でタイムリーに認識されなかったことは、希少遺伝性疾患における誤診の壊滅的な結果を強調している。診断の機会を逃すことは、単なる臨床的な失敗ではなく、一人の人間としての深い喪失を意味する。