Italienische Forscher identifizieren Rolle des hMENA-Proteins bei der Resistenz von Lungenkrebs gegen Immuntherapie
Forscher am Regina Elena National Cancer Institute in Rom zeigen, wie das **hMENA-Protein** nicht-kleinzelligen Lungenkrebs vor dem Immunsystem abschirmt und so die Wirksamkeit von Immuntherapien mindert. Über krebsassoziierte Fibroblasten und den **TGF-β-Signalweg** wird eine tumorfördernde Mikroumgebung stabilisiert, die mit schlechterer Prognose und geringerem Ansprechen auf Immuntherapie verbunden ist.
Forscher am Regina Elena National Cancer Institute (IRE) in Rom haben einen Mechanismus identifiziert, mit dem sich nicht-kleinzelliger Lungenkrebs vor dem Immunsystem schützt und dadurch die Wirksamkeit von Immuntherapien verringert. Die Ergebnisse wurden im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.
Im Zentrum der Forschung steht das hMENA-Protein, das eine Gruppe krebsassoziierter Fibroblasten reguliert. Dabei handelt es sich um nicht krebsartige Zellen, die Tumoren jedoch aggressiver machen und die Resistenz gegen Behandlungen erhöhen können. Diese Zellen produzieren eine besonders dichte extrazelluläre Matrix, was die Gewebesteifigkeit erhöht und den Zugang von Immunzellen zum Tumor begrenzt.
Die Struktur, die an Mauern und Wassergräben rund um eine mittelalterliche Stadt erinnert, macht den Tumor schwerer erreichbar und angreifbar – selbst dann, wenn das Immunsystem durch eine Immuntherapie reaktiviert wird. Die Zellen, die diese Barriere bilden, aktivieren zudem molekulare Signale, insbesondere den TGF-β-Signalweg, der die Aktivität des Immunsystems senkt und die Anreicherung regulatorischer T-Zellen fördert, die wiederum die Immunantwort hemmen.
Die Daten zeigten außerdem einen Teufelskreis der gegenseitigen Verstärkung zwischen TGF-β und hMENA: Jedes Protein hält das andere aktiv und festigt so im Laufe der Zeit eine tumorfördernde Mikroumgebung. Durch die Analyse von Daten großer Patientenkohorten identifizierten die Bioinformatiker des Forschungsteams eine molekulare Signatur, die mit dieser spezifischen Tumormikroumgebung assoziiert ist – und die mit einer schlechteren Prognose sowie einem geringeren Ansprechen auf Immuntherapie verbunden ist.
Daten aus der Studie zeigten, dass Tumoren nicht isoliert wachsen, sondern ihre Umgebung aktiv formen. In diesem Kontext tragen Fibroblasten im Umfeld des Tumors, gesteuert durch das hMENA-Protein, dazu bei, die Immunantwort zu behindern, und beeinflussen zugleich direkt Tumorzellen. Krebszellen erwerben dadurch Eigenschaften, die sie mobiler und invasiver machen, was das Fortschreiten der Erkrankung fördert.
Lungenkrebs ist in Italien die dritthäufigste Krebsart, und wenn er in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, sind die Heilungschancen deutlich reduziert. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der etwa 85% der Fälle ausmacht, ist die häufigste Form. In den vergangenen Jahren hat die Immuntherapie die Behandlung grundlegend verändert, doch nicht alle Patienten sprechen auf diese innovativen Therapien an. Selbst bei jenen, deren Tumoren zunächst sensitiv sind, entwickelt sich im Laufe der Zeit häufig eine Resistenz.
Die Forschungsgruppe der IRE Unit für Immunologie und Immuntherapie, die das hMENA-Protein bereits vor einigen Jahren identifiziert hat, entwickelt nun pharmakologische Strategien, um dessen tumorfördernde Wirkung und Arzneimittelresistenz zu blockieren. Ziel ist es, die Resistenz gegen Immuntherapie zu überwinden und eine neue Phase der therapeutischen Entwicklung einzuleiten.
„Zu verstehen, wie Tumoren ihr eigenes Abwehrsystem konstruieren, das ihnen Wachstum ermöglicht und sie der Kontrolle des Immunsystems entziehen lässt, ist heute eine der wichtigsten Herausforderungen in der Onkologie“, sagt Paola Nisticò, Leiterin der Unit für Immunologie und Immuntherapie am IRE. „Die Ergebnisse unserer Studie stellen einen wichtigen Schritt in diese Richtung dar und ebnen den Weg für neue therapeutische Strategien.“
Der wissenschaftliche Direktor des Regina Elena Institute kommentierte, die Daten trügen dazu bei, eines der komplexesten Probleme der modernen Onkologie zu klären: die Rolle der Tumorumgebung bei Therapieresistenz. Dies sei ein Beispiel für Forschung, die nicht nur ein Phänomen beschreibt, sondern neue, konkrete Ansätze identifiziert, um Behandlungen wirksamer zu machen.
Die Studie wurde von der AIRC Foundation for Cancer Research unterstützt und ist das Ergebnis einer multidisziplinären Zusammenarbeit, die experimentelle Forschung, Immunologie und Bioinformatik integriert.