Genetisches Framework identifiziert Arzneimittelziele bei Depression und Möglichkeiten zur Wiederverwendung
Ein genetisches Framework nutzte mendelsche Randomisierung, um über 525.000 Fälle großer Depression zu analysieren und Arzneimittelziele zu identifizieren und zu priorisieren. Die Studie ergab, dass Medikamente, die genetisch unterstützte Proteine targetieren, mit einer 2,6-fach höheren Wahrscheinlichkeit erfolgreich sind, und priorisierte 54 Wiederverwendungsmöglichkeiten mit bereits für andere Erkrankungen zugelassenen Medikamenten.
Ein neues Forschungsrahmenwerk unter Verwendung genetischer Methoden hat Arzneimittelziele für die schwere Depression identifiziert und priorisiert und dabei potenzielle Wiederverwendungsmöglichkeiten für bereits für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente aufgedeckt. Die Studie ergab, dass Medikamente, die genetisch unterstützte Proteine targetieren, mit einer 2,6-fach höheren Wahrscheinlichkeit in der Arzneimittelentwicklung erfolgreich sind, was den Wert genetischer Evidenz bei der Depression-Medikamentenentwicklung unterstreicht.
Die Forscher nutzten Zusammenfassungsstatistiken aus genomweiten Assoziationsstudien von mehr als 525.000 Fällen schwerer Depression und leiteten Expositionsdaten aus 10 Datensätzen ab, die Protein-Quantitative-Trait-Loci und Genexpressionslevel in Blut, Liquor und Hirngewebe messen. Sie führten eine cis-mendelsche Randomisierung an 3.469 medikamentösen Zielen durch – Genen, die für Proteine codieren, die von bestehenden Verbindungen anvisiert oder experimentell als medikamentös anwendbar vorhergesagt wurden. Um die Kausalinferenz zu stärken, implementierte das Team robuste mendelsche Randomisierungsschätzer, Kolokalisierung, externe Replikation und bewertete die Richtungskonsistenz über Gewebe hinweg.
Die Forscher integrierten die Effektrichtungen der cis-mendelschen Randomisierung mit Arzneimechanismen und klinischen Annotationen, um potenzielle therapeutische Effekte abzuleiten. Validierungsanalysen zeigten, dass 82% der für Depression oder Angst zugelassenen Medikamente mindestens ein signifikantes mendelsches Randomisierungsziel hatten, verglichen mit 51% für Verbindungen in klinischen Studien.
Zu Wiederverwendungszwecken priorisierte das Team 54 Ziele von Verbindungen, die für andere Erkrankungen entwickelt wurden und geschätzte positive Effekte auf die schwere Depression haben. Zehn hoch priorisierte Ziele von hirngängigen Verbindungen umfassten ACE und NISCH (kardiovaskuläre Medikamente), NDUFA2, NDUFB6 und NDUFS1 (Metformin), CDK4, NTRK3 und MET (Onkologie-Inhibitoren) sowie GLS und NOS2 (Enzyminhibitoren).
Die Studie fand genetische Evidenz für etablierte und neue Ziele der schweren Depression entlang der gesamten Medikamentenentwicklungspipeline. Die neuen Ziele weisen auf Mechanismen jenseits monoaminerger Systeme hin, von denen die meisten bereits für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente besitzen, was sofortige Wiederverwendungsmöglichkeiten für die Depression-Behandlung bietet.