FDA nimmt BLA für Garetosmab zur vorrangigen Prüfung bei Fibrodysplasia Ossificans Progressiva an
Die FDA hat den Biologics License Application für Garetosmab zur Behandlung von Erwachsenen mit Fibrodysplasia Ossificans Progressiva zur vorrangigen Prüfung angenommen, mit einem Zielentscheidungsdatum im August 2026. Der Antrag wird durch Phase-3-OPTIMA-Studiendaten gestützt, die signifikante Reduktionen heterotoper Knochenläsionen zeigen.
Die U.S. Food and Drug Administration hat den Biologics License Application für Garetosmab zur Behandlung von Erwachsenen mit Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) zur vorrangigen Prüfung (Priority Review) angenommen. Der Zieltermin für die FDA-Entscheidung ist August 2026. Bei Zulassung wäre Garetosmab die erste und einzige verfügbare Behandlung, die nachweislich die Anzahl und das Volumen neuer heterotoper Knochenläsionen bei Erwachsenen mit FOP reduziert.
Garetosmab ist ein monoklonaler Antikörper, der Activin A blockiert, ein Protein, das als entscheidend für die Entwicklung heterotoper Ossifikations-(HO)-Läsionen bei Menschen mit FOP identifiziert wurde. FOP ist eine unaufhaltsame, extrem seltene genetische Erkrankung, bei der Muskeln, Sehnen, Bänder und andere Bindegewebe schrittweise durch abnormale Knochenbildung durchsetzt werden – ein Prozess, der als HO bekannt ist und zu erheblicher Funktionsstörung dieser Strukturen und Skelettdeformitäten führt. HO des Kiefers, der Wirbelsäule, der Hüfte und des Brustkorbs kann das Sprechen, Essen, Gehen oder Atmen erschweren und zu Gewichtsverlust und zunehmendem Mobilitätsverlust führen. Die meisten Menschen mit FOP sind bis zum 30. Lebensjahr an den Rollstuhl gebunden, und das mediane Überlebensalter beträgt etwa 56 Jahre. Weltweit sind etwa 900 Menschen mit FOP diagnostiziert, wobei vermutlich viele weitere undiagnostiziert oder fehldiagnostiziert bleiben.
Der BLA wird durch Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der positiven Phase-3-OPTIMA-Studie gestützt, die Garetosmab bei Erwachsenen mit FOP evaluierte. Beide in der Studie untersuchten Garetosmab-Dosen (3 mg/kg und 10 mg/kg) waren hocheffektiv bei der Reduktion der Gesamtzahl und des Volumens neuer HO-Läsionen nach 56 Wochen im Vergleich zu Placebo. In der primären Endpunktanalyse zur Reduktion der Gesamtzahl neuer HO-Läsionen im Vergleich zu Placebo (n=21) erfuhren die Empfänger der 3-mg/kg-Dosis (n=19) eine 94%ige Reduktion (1 Läsion vs. 19 Läsionen; p=0,0274), während die Empfänger der 10-mg/kg-Dosis (n=23) eine 90%ige Reduktion erfuhren (2 Läsionen vs. 19 Läsionen; p=0,0260). Eine Post-hoc-Analyse ergab zudem, dass beide Garetosmab-Dosen eine mehr als 99%ige Reduktion des mittleren Gesamtvolumens (cm³) neuer HO-Läsionen im Vergleich zu Placebo zeigten (3 mg/kg: 0,01 cm³ vs. 10,45 cm³; nominaler p=0,0013; 10 mg/kg: 0,02 cm³ vs. 10,45 cm³; nominaler p=0,0005).
Nach 56 Wochen traten unter allen 63 FOP-Patienten ab 18 Jahren, die an der OPTIMA-Studie teilnahmen, schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 1 Patienten unter 3 mg/kg Garetosmab, 2 Patienten unter 10 mg/kg Garetosmab und 2 Patienten unter Placebo auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥30 %) sind Epistaxis, vermehrter Haarwuchs, Abszess und Akne.
OPTIMA ist eine multizentrische, multinationale Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Garetosmab bei der Reduktion heterotoper Knochenbildung sowie seiner Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik bei Patienten mit aktiver FOP. Die Studie schloss 63 Teilnehmer ab 18 Jahren ein, die eine FOP-verursachende Variante des Typ-I-Activin-A-Rezeptors (ACVR1) aufweisen, FOP-Krankheitsaktivität oder Progression von HO-Läsionen zeigten und beim Screening einen kumulativen analogen Gelenkbeteiligungsscore (CAJIS) von ≤19 hatten. CAJIS ist ein klinisch bewertetes Instrument, wobei höhere Werte einen höheren Schweregrad der Erkrankung darstellen (Skala: 0 bis 30). Geeignete Teilnehmer wurden randomisiert, um intravenös 3 mg/kg Garetosmab, 10 mg/kg Garetosmab oder Placebo alle vier Wochen über 56 Wochen zu erhalten. Anschließend konnten die Teilnehmer ihre Behandlung für mindestens 84 Wochen verlängern oder die Behandlung abbrechen und in einen Beobachtungsarm eintreten.
Priority Review wird für Zulassungsanträge gewährt, die auf die Genehmigung von Therapien abzielen, die das Potenzial haben, wesentliche Verbesserungen bei der Behandlung, Diagnose oder Prävention schwerwiegender Erkrankungen zu bieten. Die FDA hat Garetosmab zuvor die Fast-Track-Designation und die Orphan-Drug-Designation für die Prävention von HO bei Patienten mit FOP gewährt. Garetosmab hat außerdem die Orphan-Designation in der Europäischen Union erhalten, und weitere regulatorische Einreichungen für Garetosmab sind in Ländern weltweit geplant.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Garetosmab sowie sein potenzieller Einsatz zur Behandlung von FOP werden noch untersucht und wurden von keiner Regulierungsbehörde vollständig bewertet oder zugelassen.