Neue Synthesestrategien ermöglichen 3D-Molekülarchitekturen für die Wirkstoffentwicklung
Neue Synthesemethoden ermöglichen den Zugang zu sterisch gehinderten Cyclobutanen, Bicyclo[2.1.1]hexanen und Housanen, die als 3D-Gerüste oder Bioisostere in der Wirkstoffentwicklung eingesetzt werden können. Die Ansätze verbessern Löslichkeit und metabolische Stabilität von Wirkstoffanaloga bei erhaltenen biologischen Aktivität.
Forscher haben neue Synthesestrategien zur Herstellung dreidimensionaler molekularer Gerüststrukturen für die Wirkstoffentwicklung entwickelt, darunter sterisch gehinderte Cyclobutane, Bicyclo[2.1.1]hexane und Housane. Diese Methoden bieten Frameworks, die bisher schwer zugänglich waren und als Bioisostere oder Gerüste in der medizinischen Chemie dienen können.
Eine Strategie, die eine Triplet-Nitren-vermittelte Ringexpansion mit einer titan-katalysierten Cyanylierung verbindet, ermöglicht die diastereoselektive Synthese vicinaler tetrasubstituierter Cyclobutanzonitrile. Dieser Ansatz eröffnet den Zugang zu hoch funktionalisierten und sterisch gehinderten dreidimensionalen Cyclobutanen, die Gerüststrukturen für die Wirkstoffentwicklung liefern könnten, aber bisher schwer zugänglich waren.
Separat wurde eine enantioselektive kupferkatalysierte Protoborylierung entwickelt, um 1,3-disubstituierte Bicyclo[2.1.1]hexane als geeignete Mimikrie des Meta-Benzoles zu erhalten. Die stereocontrolierte Bildung dieser bicyclischen Frameworks, die ein bisher schwer realisierbares Substitutionsmuster aufweist, wurde durch eine Desymmetrisierung von Bicyclo[2.1.1]hex-2-enen erreicht. Die erhaltenen vielseitigen enantiomerenangereicherten Bausteine wurden in die Strukturen verschiedener Wirkstoffanaloga eingebaut, was im Vergleich zu den Ausgangswirkstoffen zu einer Verbesserung der Löslichkeit, metabolischen Stabilität und Permeabilität führte. Die Wirkstoffanaloga zeigten eine Erhaltung der biologischen Aktivität durch Ansprechen derselben molekularen Rezeptoren und bestätigten sich damit als geeignete Meta-Benzol-Bioisostere.
In einer weiteren Studie ermöglicht eine substratabhängige, divergente Strategie den Zugang zu einer breiten Familie von Housanen durch eine intramolekular-energieübertragungsvermittelte [2+2]-Cycloaddition von 1,4-Dienen. Diese Methode baut Spannung schnell auf, während sie die Di-π-methan-Umlagerung unterdrückt, und erweitert damit den Werkzeugkasten zur effizienten Exploration des Housan-Chemieraums. Substituenten-Engineering ermöglicht das Umschalten zwischen einfachen und doppelten Energieübertragungswegen zur Bereitstellung von 1,3- und 1,2-disubstituierten Housanen mit exzellenter Stereocontrol und breiter Funktionsgruppentoleranz. Mechanistische Studien und Dichtefunktionaltheorie-Berechnungen unterstützen einen Energieübertragungsweg und rationalisieren die beobachtete Selektivität.