Fortschritte in der Wirkstoffentdeckung: Tiefsee-Naturstoffe, Alkylamin-Funktionalisierung und Indolin-Synthese

Aktuelle Studien berichten über Fortschritte in der Wirkstoffchemie. Eine globale Analyse mariner Naturstoffe (MNP) aus Tiefseeorganismen zeigt, dass der tiefe Ozean als Reservoir für neue und vielfältige chemische Strukturen und bioaktive Substanzen chronisch untererfasst ist. Eine weitere Studie beschreibt eine Methode zur γ-selektiven Funktionalisierung tertiärer Alkylamine, die in einem großen Teil der Arzneimittel vorkommen. Eine dritte Studie entwickelt ein praktisches Protokoll zur dearomatisierenden Annellierung von Indolen mit 2-Aminoaryldisulfiden.

Alkylamine sind in etwa 43 % (primär 2 %, sekundär 15 %, tertiär 26 %) der niedermolekularen Agrochemikalien und Arzneimittel vorhanden, und die distale C-H-Funktionalisierung von Alkylaminen ist eine leistungsfähige Strategie zur Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung. Die distale C-H-Funktionalisierung ermöglicht eine selektive Modifikation der Peripherie des aktiven Stickstoffzentrums und kann Bioaktivität und Pharmakokinetik verbessern. Die distale Funktionalisierung tertiärer Amine ist trotz ihrer Häufigkeit in 60 % der alkylaminhaltigen Arzneimittel eine Herausforderung geblieben. Die neue Studie nutzt die Reaktivität von α-Ammonio-Radikalen, einer Klasse distonischer Radikalkationen, um die γ-selektive Funktionalisierung tertiärer Amine zu erreichen, wobei Halomethylammoniumsalze als α-Ammonio-Radikalvorläufer dienen. Die resultierenden γ-Radikale ermöglichen verschiedene γ-selektive C-H-Funktionalisierungen, darunter Thioetherifizierung, Aminierung, Alkylierung, (Hetero)arylierung und Alkenylierung. Die Methode weist eine breite Substratpalette auf und ermöglicht die Spätphasenfunktionalisierung komplexer pharmazeutischer Moleküle.

Die Tiefsee-Analyse erfasste 2909 Verbindungen und Extrakte aus veröffentlichten Aufzeichnungen und ergab eine Verzerrung der Probenahme hin zu benthischen und flacheren Tiefsee-Lebensräumen, mit relativ wenigen Aufzeichnungen aus Gebieten außerhalb nationaler Hoheitsgebiete und einer Konzentration der Aufzeichnungen entlang von Tiefseebergen und hydrothermalen Quellen. Die phylogenetische Verteilung der Tiefsee-MNP wird von nicht-metazoischen Quellen (76 % der Aufzeichnungen) und insbesondere von Ascomycota-Pilzen (55 %) dominiert. Polyketide sind die häufigsten Metaboliten in Tiefsee-MNP, und zytotoxische und antibakterielle Eigenschaften sind die am häufigsten berichteten Bioaktivitäten. Die Tiefsee macht 90 % der globalen Meeresfläche aus und beherbergt wahrscheinlich mindestens 50 % der geschätzten etwa 2,2 Millionen Meeresarten; in den letzten 50 Jahren wurden etwa 43.000 marine Naturstoffe gemeldet. Die Analyse unterstreicht die Notwendigkeit systematischer Probenahmen und konsistenter Datenberichterstattung, um mögliche Zusammenhänge zwischen Bioaktivität, neuen chemischen Strukturen, Phylogenie und Tiefsee-Umweltbedingungen zu untersuchen.

Das Protokoll zur dearomatisierenden Annellierung ermöglicht unter milden Bedingungen den Zugang zu dreidimensionalen (3D) Indolin-Gerüsten und zeigt eine bemerkenswerte Toleranz gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen. Es wurde für die Spätphasenmodifikation von Arzneimitteln und Naturstoffen angewendet. Mechanistische Studien zeigen, dass die Reaktion über eine Aktivierung von Aryldisulfid durch NFSI verläuft, wobei ein elektrophiler Schwefel als Schlüsselintermediat erzeugt wird.