Neue Methoden des Skelet-Editings treiben die Chemie der Wirkstoffforschung voran
Drei neue Synthesemethoden erweitern das Repertoire des Skelet-Editings in der Wirkstoffforschung. Sie ermöglichen unter anderem die photochemische Umwandlung DNA-kodierter Nitroarene zu 3H-Azepinen, eine enantioselektive kupferkatalysierte S-Alkylierung von Sulfenamiden sowie einen R3P/ICH2CH2I-vermittelten O-zu-N-Austausch in cyclischen Ethern.
Forscher haben drei neuartige Strategien des Skelet-Editings vorgestellt, die die Umgestaltung molekularer Gerüste ermöglichen, die für die Chemie der Wirkstoffforschung wichtig sind. Die Methoden eröffnen neue Wege zur Synthese stickstoffhaltiger Heterocyclen und chiraler Schwefel-Architekturen, die häufig in biologisch aktiven Molekülen vorkommen.
Eine auf DNA-kodierten Nitroarenen (DNA-encoded nitroarenes) basierende Skelet-Editing-Strategie ermöglicht die direkte Umwandlung von Benzolkernen in wertvolle 3H-Azepin-Gerüste. Diese Transformation wird durch sichtbares Licht in Gegenwart von P(Oi-Pr)3 effizient gefördert, das als Reduktionsmittel dient, um aus der Nitrogruppe reaktive Nitren-Zwischenstufen zu erzeugen. Unter Demonstration einer breiten Substratbreite mit Anwendbarkeit auf pharmazeutische Moleküle bietet dieses Protokoll einen effizienten und vielseitigen Zugang zu DNA-kodierten 3H-Azepin-Derivaten. Damit etabliert es eine robuste Plattform für die skeletale Diversifizierung in der Synthese DNA-kodierter Bibliotheken.
Es wurde eine kupferkatalysierte enantioselektive S-Alkylierung von Sulfenamiden entwickelt, die durch einen Amino-Radikaltransfer-gestützten Deboronierungsweg ermöglicht wird. Chirale Sulfilimine werden unter milden Bedingungen in hohen Ausbeuten (bis zu 95%) und Enantioselektivitäten (bis zu 98% ee) erhalten. Ein isomerisierbarer Bis(oxazolin)-Ligand mit einer verbrückenden CH2-Einheit wurde als Schlüsselfaktor sowohl für die Reaktivität als auch für die Stereoselektivität in der kupferkatalysierten Radical-Relay-Kupplung mit Sulfenamiden identifiziert. Die Methode bietet eine allgemeine Plattform für den Zugang zu enantiomerenangereicherten S(IV)-Architekturen mit aliphatischen Substituenten und zeigt ein starkes Potenzial für Anwendungen in der medizinischen Chemie. Verschiedene cyclische Ringsysteme, die für die Chemie der Wirkstoffforschung wichtig sind, wurden untersucht, darunter Azetidin und Tetrahydrofuran.
Es wurde ein durch R3P/ICH2CH2I geförderter O-zu-N-Austausch (O-to-N exchange) in cyclischen Ethern beschrieben. Diese Strategie ermöglicht die direkte Umwandlung weit verbreiteter cyclischer Ether – wie Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan – in stickstoffhaltige Heterocyclen, Strukturmotive, die häufig in biologisch aktiven Molekülen vorkommen. Die Methode zeigt eine breite Verträglichkeit mit sekundären und tertiären Aminen und liefert die entsprechenden Produkte in moderaten bis guten Ausbeuten.