CRISPR-Therapien für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel schreiten mit neuen Daten und FDA-Designierungen voran
CRISPR-Therapien für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sind vorangekommen: BEAM-302 erzielte positive Phase-1/2-Daten, TSRA-196 erhielt den Fast-Track- und Orphan-Drug-Status der FDA, und YOLT-202 erhöhte AAT über den protektiven Schwellenwert.
Drei CRISPR-basierte Geneditierungsprogramme für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sind fortgeschritten, mit neuen klinischen Daten und regulatorischen Designierungen. Beam Therapeutics berichtet, dass sein CRISPR-Cas-abgeleiteter Base-Editing-Kandidat BEAM-302 die PiZ-Mutation von SERPINA1 in vivo korrigiert und die funktionelle AAT-Produktion wiederherstellt. In Phase-1/2-Daten (n=29) führte eine einzelne Dosis von 60 mg zu anhaltenden AAT-Erhöhungen (etwa 16 µM), einer Reduktion des toxischen Z-AAT um etwa 84 % und einer korrigierten M-AAT von etwa 94 %, bei günstigem Sicherheitsprofil, was den Fortschritt zu Zulassungsstudien und eine mögliche beschleunigte Zulassung unterstützt.
Tessera Therapeutics' CRISPR-Cas-basierter In-vivo-Geneditierungs-Kandidat TSRA-196 hat von der FDA den Fast-Track- und Orphan-Drug-Status zur Behandlung des PiZZ-Alpha-1-Antitrypsin-Mangels erhalten. TSRA-196 wurde mit Regeneron entwickelt und zielt darauf ab, die ursächliche Mutation durch eine einzelne intravenöse Dosis präzise zu korrigieren und die funktionelle AAT-Produktion wiederherzustellen. Eine Phase-1/2-Studie läuft.
YolTech Therapeutics berichtet über Zwischenergebnisse, die zeigen, dass sein CRISPR-Cas-Adenin-Basen-Editor YOLT-202 das zirkulierende Alpha-1-Antitrypsin bei PiZZ-Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel erhöht. In einer First-in-Human-Dosissteigerungsstudie führten einzelne intravenöse Dosen (35 mg, 45 mg) zu schnellen, dosisabhängigen Anstiegen über die protektive Schwelle von 11 µM, wobei bei 45 mg normale Werte erreicht wurden, bei über 95 % korrigierter M-AAT. Die Behandlung wurde gut vertragen, was die geplante IND-Einreichung unterstützt.