Kortikales Tri-Kultur-Modell für neurodegenerative Wirkstoffentwicklung validiert
Ein kortikales Tri-Kultur-Modell mit humanen iPSC-abgeleiteten Neuronen und Astrozyten wurde für die neurodegenerative Wirkstoffentwicklung und Neurotoxizitätsscreening validiert. Das Modell identifizierte erfolgreich Wirkmechanismen von Verbindungen in verblindeten Tests und adressiert damit den kritischen Bedarf an physiologisch relevanten kortikalen Modellen. Neurodegenerative Erkrankungen betreffen etwa 15% der Weltbevölkerung, wobei die Prävalenz mit alternden Bevölkerungen voraussichtlich zunehmen wird.
Ein neues kortikales Tri-Kultur-Modell wurde für die Anwendung bei der Wirkstoffentwicklung für Menschen und beim Neurotoxizitätsscreening validiert, was neue Möglichkeiten für die neurodegenerative Erkrankungsforschung bietet. Das Modell, das durch eine Partnerschaft zwischen Axol Bioscience und Sumitomo Pharma America entwickelt wurde, verwendet isogene humane iPSC-abgeleitete kortikale exzitatorische Neuronen, kortikale inhibitorische Interneuronen und Astrozyten, die gemeinsam auf Multi-Elektroden-Array-Platten kultiviert werden, um elektrophysiologische Reaktionen auf Verbindungen zu bewerten.
In einer verblindeten Studie mit acht Referenzverbindungen am kortikalen Tri-Kultur-axoModel über ein Axion Multi-Elektroden-Array-System zeigten Forscher eine zuverlässige Identifizierung der Wirkmechanismen der Referenzverbindungen. Das Axion Maestro MEA-System wurde verwendet, um 18 elektrophysiologische Parameter aufzuzeichnen, einschließlich individueller Elektroden-Spike-Parameter, Elektroden-Burst-Parameter, Well-Aktivitätsparameter und allgemeiner Netzwerkparameter. Alle Parameter für verschiedene Wells wurden auf ihre Basiswerte normalisiert, was die Klassifizierung jeder verblindeten Verbindung in sechs Gruppen und Untergruppen gemäß ihrem beobachteten Verhalten ermöglichte.
Die Verbindungen wurden in Kategorien eingeteilt, darunter "Wenig Wirkung" (minimale signifikant unterschiedliche Effekte im Vergleich zum Vehikel-Kontrollmittel), "Aktivatoren" (erzeugen allgemeine Aktivitätssteigerung) und "De-Aktivatoren" (induzieren allgemeinen Aktivitätsrückgang). Nachdem die Verbindungen in Kategorien eingeteilt und der endgültige Bericht erstellt wurde, wurden sie entblindet und die Ergebnisse im Vergleich zu ihren bekannten Pharmakologien bewertet.
Neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, gehören zu den häufigsten Ursachen für körperliche und kognitive Behinderungen und betreffen etwa 15% der Bevölkerung weltweit. Ihre Prävalenz wird voraussichtlich zunehmen, da die Weltbevölkerung altert, was bedeutet, dass der Bedarf an wirksameren, sichereren Therapien und kurativen Optionen steigt. Der Kortex ist ein kritischer Bereich, der von neurodegenerativen Erkrankungen betroffen ist und ein häufiger Ort für arzneimittelinduzierte Neurotoxizität, was ihn zu einem bedeutenden Ziel für Wirkstoffentwicklungsbemühungen macht.
Ein Mangel an physiologisch relevanten kortikalen Modellen stellt ein erhebliches Hindernis dar, wobei Standard-Tiermodelle nicht auf Menschen übertragbar sind und einfache Zellkultur- und Zelllinienmodelle eine geringe Komplexität aufweisen. Das neue Tri-Kultur-Modell schließt diese Lücke, indem es ein physiologisch relevanteres System für die Wirkstoffentwicklung und Neurotoxizitätsscreening bereitstellt.