Zwei Therapien zeigen Wachstumszuwächse bei Kindern mit Achondroplasie

Die FDA hat eine einmal wöchentlich anzuwendende Therapie zur Verbesserung des Wachstums bei Kindern ab 2 Jahren mit Achondroplasie zugelassen; zugleich zeigten Topline-Ergebnisse einer Phase-3-Studie zu einem in Entwicklung befindlichen oralen Medikament die bislang höchste in einer randomisierten Achondroplasie-Studie berichtete Wachstumsgeschwindigkeit.

Navepegritide (Yuviwel, Ascendis Pharma), ein Prodrug des C-type natriuretic peptide, ist die erste einmal wöchentlich anzuwendende Behandlung, die für Kinder mit Achondroplasie und offenen Epiphysen zugelassen wurde. Das Medikament ist darauf ausgelegt, eine kontinuierliche Exposition von aktivem C-type natriuretic peptide im Körpergewebe zu gewährleisten und die bei Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie beobachtete überaktive Signalübertragung über den fibroblast growth factor receptor 3 zu antagonisieren.

Die FDA erteilte die Zulassung für navepegritide auf Basis von Daten aus drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien sowie 3 Jahren Daten aus offenen Extensionsphasen. In einer Phase-2b-Studie wiesen Kinder und Jugendliche unter navepegritide eine mittlere annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit von 5,89 cm pro Jahr auf, verglichen mit 4,41 cm pro Jahr unter Placebo (P < .001). Navepegritide führte zudem im Vergleich zu Placebo zu größeren Zunahmen des achondroplasie-spezifischen Größen-z-Scores sowie des CDC-basierten Größen-z-Scores vom Ausgangswert bis 1 Jahr. Kein Kind, das navepegritide erhielt, brach die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.

Das Medikament wurde im Rahmen des beschleunigten Zulassungsprogramms der FDA geprüft; die fortgesetzte Zulassung kann von der Bestätigung eines klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängig sein. Die FDA erteilte mit der Zulassung außerdem einen Priority-Review-Voucher für seltene pädiatrische Erkrankungen. Das Medikament soll in den USA zu Beginn des zweiten Quartals 2026 verfügbar sein.

Infigratinib (BridgeBio Pharma), ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor in der Entwicklung zur Behandlung der Achondroplasie, zeigte positive Ergebnisse in der PROPEL-3-Phase-3-Studie. Das Arzneimittel erhielt im September 2024 den FDA-Status einer Breakthrough Therapy, nachdem Daten aus der PROPEL-2-Phase-2-Studie gezeigt hatten, dass das Medikament mit einer erhöhten annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit nach 1 Jahr assoziiert war, die nach 18 Monaten aufrechterhalten blieb.

In der PROPEL-3-Phase-3-Studie wurden Kinder im Alter von 3 bis 17 Jahren mit Achondroplasie und offenen Wachstumsfugen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten über 1 Jahr infigratinib oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit vom Ausgangswert bis 1 Jahr.

Kinder, die infigratinib erhielten, zeigten eine um 1,74 cm pro Jahr größere Least-Squares-Mean-Zunahme der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit als Kinder unter Placebo (P < .0001). In der infigratinib-Gruppe stieg die annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit auf 5,96 cm pro Jahr, verglichen mit 4,22 cm pro Jahr unter Placebo. Die infigratinib-Gruppe wies im Vergleich zu Placebo eine um 0,32 Standardabweichungen größere Zunahme des Größen-z-Scores auf (P < .0001). Die Zunahme des Größen-z-Scores in der infigratinib-Gruppe betrug 0,41 Standardabweichungen. Beide Werte waren die höchsten, die in einer randomisierten Studie zur Untersuchung einer Achondroplasie-Therapie beobachtet wurden.

In einer vorab spezifizierten explorativen Analyse von Kindern unter 8 Jahren zeigten diejenigen, die infigratinib erhielten, nach 1 Jahr eine um 0,05 größere Abnahme der Ober-/Unterkörper-Proportionalität als unter Placebo (P < .05). Dies ist die erste statistisch signifikante Verbesserung der Ober-/Unterkörper-Proportionalität bei Kindern mit disproportionalem Kleinwuchs, die für irgendeine zugelassene oder in Entwicklung befindliche Therapie für diese Erkrankung berichtet wurde.

Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit infigratinib auf, und es gab keine therapiebedingten Studienabbrüche. In der Studie wurden drei Fälle von Hyperphosphatämie berichtet, alle leicht, vorübergehend und asymptomatisch. Es traten keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Hemmung der fibroblast growth factor receptors 1 und 2 (FGFR1/2) auf und keine unerwünschten Ereignisse, die mit C-type natriuretic peptide-Analoga in Zusammenhang standen.

Infigratinib ist die erste orale Therapie, die darauf ausgelegt ist, FGFR3 zu adressieren und direkt die zugrunde liegende Ursache der Achondroplasie anzugehen. Auf Basis der Studienergebnisse plant BridgeBio, in der zweiten Hälfte des Jahres 2026 Zulassungsanträge für neue Arzneimittel und Anträge auf Marktzulassung bei den Zulassungsbehörden einzureichen. Das Unternehmen plant zudem Phase-3-Studien zu infigratinib zur Behandlung der Hypochondroplasie sowie Untersuchungen des Medikaments bei Kindern unter 3 Jahren mit Achondroplasie.