軟骨無形成症の小児で成長改善、2つの治療が前進

FDAは、軟骨無形成症の2歳以上の小児の成長改善を目的とする週1回投与の治療を承認した。一方、開発中の経口薬については、第3相試験のトップライン結果で、無作為化軟骨無形成症試験としてこれまでに報告された中で最も高い成長速度が示された。

Navepegritide（Yuviwel, Ascendis Pharma）はC型ナトリウム利尿ペプチドのプロドラッグで、骨端線が開存している軟骨無形成症の小児に対して承認された初の週1回治療である。本薬は、活性型C型ナトリウム利尿ペプチドへの継続的な曝露を体組織内で提供し、軟骨無形成症患者で認められる線維芽細胞増殖因子受容体3シグナル（fibroblast growth factor receptor 3 signaling）の過剰活性化に対抗するよう設計されている。

FDAは、3つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験と、3年間の非盲検延長データに基づきnavepegritideを承認した。第2b相試験では、navepegritideを投与された小児・青少年の年換算成長速度の平均は5.89 cm/年で、プラセボの4.41 cm/年と比べ高かった（P < .001）。また、navepegritideは、軟骨無形成症特異的身長zスコアおよびCDCに基づく身長zスコアのベースラインから1年までの増加においても、プラセボより大きな改善をもたらした。有害事象を理由にnavepegritide投与群で試験を中止した小児はいなかった。

本薬はFDAの迅速承認プログラムの下で審査されており、継続承認は検証試験で臨床的有用性が確認されることを条件とする可能性がある。FDAは承認に伴い、希少小児疾患優先審査バウチャーも発行した。本薬は2026年第2四半期の早期に米国で入手可能になる見込みである。

Infigratinib（BridgeBio Pharma）は、軟骨無形成症治療を目的に開発中の経口チロシンキナーゼ阻害薬であり、PROPEL 3第3相試験で肯定的な結果を示した。本薬は、PROPEL 2第2相試験データにより、1年時点の年換算身長速度の増加が18か月まで維持されたことが示されたのを受け、2024年9月にFDAのブレークスルーセラピー指定を取得した。

PROPEL 3第3相試験では、軟骨無形成症で成長板が開存している3～17歳の小児を、infigratinibまたはプラセボに2:1で無作為に割り付け、1年間投与した。主要評価項目は、ベースラインから1年までの年換算身長速度の変化であった。

Infigratinib投与群では、プラセボ群と比べ、年換算身長速度の最小二乗平均増加が1.74 cm/年大きかった（P < .0001）。年換算身長速度の増加は、infigratinib群で5.96 cm/年、プラセボ群で4.22 cm/年であった。身長zスコアの増加は、infigratinib群がプラセボより0.32標準偏差大きかった（P < .0001）。Infigratinib群の身長zスコア増加は0.41標準偏差であった。いずれも、軟骨無形成症治療を検討した無作為化試験で観察された中で最も高い値であった。

8歳未満の小児を対象とした事前規定の探索的解析では、infigratinib投与群は1年時点で、プラセボと比べて上半身/下半身の体比例（upper-to-lower body proportionality）の低下が0.05大きかった（P < .05）。これは、この疾患で承認済みまたは開発中のいずれの治療でも報告されていない、不均衡性低身長の小児における上半身/下半身の体比例の統計学的に有意な改善として初めての結果である。

Infigratinibに関連する重篤な有害事象や、薬剤に関連した中止は認められなかった。試験では高リン血症の報告が3件あり、いずれも軽度で一過性かつ無症状であった。線維芽細胞増殖因子受容体1および2（FGFR1/2）の阻害に関連する有害事象はなく、C型ナトリウム利尿ペプチドアナログに関連する有害事象も認められなかった。

Infigratinibは、FGFR3を標的として軟骨無形成症の根本原因に直接対処するよう設計された初の経口治療である。試験結果に基づき、BridgeBioは2026年後半に、各規制当局へ新薬承認申請および販売承認申請を提出する計画である。同社はまた、軟骨低形成症の治療を目的としたinfigratinibの第3相試験と、3歳未満の軟骨無形成症小児における本薬の評価も計画している。