Duas terapias mostram ganhos de crescimento para crianças com acondroplasia

A FDA aprovou uma terapia de aplicação semanal para melhorar o crescimento de crianças com 2 anos ou mais com acondroplasia, enquanto resultados principais de fase 3 de um medicamento oral investigacional mostraram a maior velocidade de crescimento já relatada em um ensaio randomizado de acondroplasia.

Navepegritide (Yuviwel, Ascendis Pharma), um pró-fármaco do peptídeo natriurético tipo C, é o primeiro tratamento de aplicação semanal aprovado para crianças com acondroplasia e epífises abertas. O medicamento foi desenvolvido para proporcionar exposição contínua ao peptídeo natriurético tipo C ativo nos tecidos do corpo e neutralizar a sinalização hiperativa do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos observada em pacientes com acondroplasia.

A FDA aprovou navepegritide com base em dados de três ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e em 3 anos de dados de extensão em aberto. Em um ensaio de fase 2b, crianças e adolescentes que receberam navepegritide apresentaram uma velocidade média de crescimento anualizada de 5,89 cm por ano, em comparação com 4,41 cm por ano com placebo (P < .001). Navepegritide também proporcionou aumentos maiores no escore z de altura específico para acondroplasia e no escore z de altura baseado no CDC, do início do estudo até 1 ano, em comparação com placebo. Nenhuma criança que recebeu navepegritide interrompeu o ensaio devido a eventos adversos.

O medicamento foi avaliado no programa de aprovação acelerada da FDA, e a aprovação continuada pode depender da verificação do benefício clínico em ensaios confirmatórios. A FDA também emitiu, com a aprovação, um voucher de revisão prioritária para doença pediátrica rara. Espera-se que o medicamento esteja disponível nos EUA no início do segundo trimestre de 2026.

Infigratinib (BridgeBio Pharma), um inibidor oral de tirosina quinase em investigação para o tratamento da acondroplasia, apresentou resultados positivos no ensaio PROPEL 3 de fase 3. O fármaco recebeu a designação de terapia inovadora (breakthrough therapy) da FDA em setembro de 2024, após dados do ensaio PROPEL 2 de fase 2 mostrarem que o medicamento foi associado ao aumento da velocidade anualizada de crescimento em altura em 1 ano, mantida aos 18 meses.

No ensaio PROPEL 3 de fase 3, crianças de 3 a 17 anos com acondroplasia e placas de crescimento abertas foram randomizadas, na proporção 2:1, para receber infigratinib ou placebo por 1 ano. O desfecho primário foi a mudança na velocidade anualizada de crescimento em altura do início do estudo até 1 ano.

Crianças que receberam infigratinib tiveram um aumento médio ajustado por mínimos quadrados (least-squares mean) na velocidade anualizada de crescimento em altura 1,74 cm por ano maior do que aquelas que receberam placebo (P < .0001). O grupo infigratinib apresentou uma elevação de 5,96 cm por ano na velocidade anualizada de crescimento em altura, em comparação com um aumento de 4,22 cm por ano com placebo. O grupo infigratinib teve um aumento no escore z de altura 0,32 desvio-padrão maior do que o placebo (P < .0001). O aumento do escore z de altura no grupo infigratinib foi de 0,41 desvio-padrão. Ambos os valores foram os mais altos observados em um ensaio randomizado que investigou uma terapia para acondroplasia.

Em uma análise exploratória pré-especificada de crianças com menos de 8 anos, aquelas que receberam infigratinib apresentaram uma redução 0,05 maior na proporcionalidade entre a parte superior e inferior do corpo do que o placebo em 1 ano (P < .05). Este é o primeiro aprimoramento estatisticamente significativo na proporcionalidade entre a parte superior e inferior do corpo em crianças com baixa estatura desproporcional relatado para qualquer terapia aprovada ou em desenvolvimento para essa condição.

Não houve eventos adversos graves relacionados a infigratinib nem interrupções relacionadas ao fármaco. Houve três relatos de hiperfosfatemia no ensaio, todos leves, transitórios e assintomáticos. Não houve eventos adversos relacionados à inibição dos receptores 1 e 2 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1/2) e não houve eventos adversos associados a análogos do peptídeo natriurético tipo C.

Infigratinib é a primeira terapia oral projetada para atingir FGFR3 e abordar diretamente a causa subjacente da acondroplasia. Com base nos resultados do ensaio, a BridgeBio planeja submeter pedidos de registro de novo medicamento (new drug applications) e pedidos de autorização de comercialização às agências regulatórias no segundo semestre de 2026. A empresa também planeja conduzir ensaios de fase 3 com infigratinib para tratar hipocondroplasia e avaliar o medicamento em crianças com menos de 3 anos com acondroplasia.