Deux traitements améliorent la croissance chez les enfants atteints d’achondroplasie

La FDA a approuvé un traitement administré une fois par semaine visant à améliorer la croissance chez les enfants âgés de 2 ans et plus atteints d’achondroplasie, tandis que des résultats préliminaires de phase 3 concernant un médicament oral expérimental ont montré la vitesse de croissance la plus élevée rapportée à ce jour dans un essai randomisé sur l’achondroplasie.

Navepegritide (Yuviwel, Ascendis Pharma), un promédicament du peptide natriurétique de type C (C-type natriuretic peptide), est le premier traitement hebdomadaire approuvé chez les enfants atteints d’achondroplasie présentant des épiphyses ouvertes. Le médicament est conçu pour assurer une exposition continue au peptide natriurétique de type C actif dans les tissus de l’organisme et pour contrecarrer l’hyperactivité de la signalisation du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor receptor 3) observée chez les patients atteints d’achondroplasie.

La FDA a approuvé navepegritide sur la base des données de trois essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, ainsi que de 3 ans de données d’extension en ouvert. Dans un essai de phase 2b, les enfants et les adolescents recevant navepegritide présentaient une vitesse de croissance annualisée moyenne de 5,89 cm par an, contre 4,41 cm par an avec le placebo (P < .001). Navepegritide a également entraîné des augmentations plus importantes du score z de taille spécifique à l’achondroplasie et du score z de taille basé sur le CDC entre l’inclusion et 1 an, comparativement au placebo. Aucun enfant recevant navepegritide n’a interrompu l’essai en raison d’événements indésirables.

Le médicament a été évalué dans le cadre du programme d’approbation accélérée de la FDA, et le maintien de l’autorisation pourrait être conditionné à la confirmation du bénéfice clinique dans des essais confirmatoires. La FDA a également délivré, avec l’approbation, un bon d’examen prioritaire pour maladie pédiatrique rare. Le médicament devrait être disponible aux États-Unis au début du deuxième trimestre 2026.

Infigratinib (BridgeBio Pharma), un inhibiteur oral de tyrosine kinase à l’étude pour le traitement de l’achondroplasie, a montré des résultats positifs dans l’essai de phase 3 PROPEL 3. Le médicament a obtenu la désignation de thérapie innovante (breakthrough therapy) de la FDA en septembre 2024, après que les données de l’essai de phase 2 PROPEL 2 ont montré une augmentation de la vitesse de croissance annualisée à 1 an, maintenue à 18 mois.

Dans l’essai de phase 3 PROPEL 3, des enfants âgés de 3 à 17 ans atteints d’achondroplasie et présentant des cartilages de croissance ouverts ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir infigratinib ou un placebo pendant 1 an. Le critère de jugement principal était la variation de la vitesse de croissance annualisée entre l’inclusion et 1 an.

Les enfants recevant infigratinib ont présenté une augmentation moyenne (moindres carrés) de la vitesse de croissance annualisée supérieure de 1,74 cm par an à celle observée avec le placebo (P < .0001). Le groupe infigratinib a connu une hausse de 5,96 cm par an de la vitesse de croissance annualisée, contre une augmentation de 4,22 cm par an avec le placebo. Le groupe infigratinib a également enregistré une augmentation du score z de taille supérieure de 0,32 écart-type par rapport au placebo (P < .0001). L’augmentation du score z de taille dans le groupe infigratinib était de 0,41 écart-type. Ces deux valeurs étaient les plus élevées observées dans un essai randomisé évaluant un traitement de l’achondroplasie.

Dans une analyse exploratoire prédéfinie chez les enfants de moins de 8 ans, ceux recevant infigratinib présentaient à 1 an une diminution de la proportionnalité du haut du corps par rapport au bas du corps supérieure de 0,05 à celle du placebo (P < .05). Il s’agit de la première amélioration statistiquement significative de la proportionnalité haut/bas du corps chez des enfants présentant une petite taille disproportionnée rapportée pour un traitement approuvé ou en développement dans cette indication.

Aucun événement indésirable grave lié à infigratinib ni aucun arrêt de traitement lié au médicament n’ont été rapportés. Trois cas d’hyperphosphatémie ont été signalés dans l’essai, tous légers, transitoires et asymptomatiques. Aucun événement indésirable lié à l’inhibition des récepteurs 1 et 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1/2) n’a été observé, et aucun événement indésirable n’a été associé aux analogues du peptide natriurétique de type C.

Infigratinib est le premier traitement oral conçu pour cibler FGFR3 et traiter directement la cause sous-jacente de l’achondroplasie. Sur la base des résultats de l’essai, BridgeBio prévoit de déposer des demandes d’autorisation de mise sur le marché (new drug applications) et des demandes d’autorisation de commercialisation auprès des autorités réglementaires au second semestre 2026. L’entreprise prévoit également de mener des essais de phase 3 sur infigratinib pour traiter l’hypochondroplasie et d’évaluer le médicament chez les enfants de moins de 3 ans atteints d’achondroplasie.