代谢组学谱分析预测CAR T细胞神经毒性优于细胞因子指标
在6项临床试验中，代谢通路评分能够稳定区分CAR T细胞治疗后发生严重神经事件的患者，预测表现优于IL-6、TNFα等传统炎症标志物。结果提示色氨酸-犬尿氨酸轴及相关兴奋性毒性过程在CAR T细胞相关神经毒性中可能发挥关键作用。
代谢通路评分在预测嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后的严重神经事件方面优于传统炎症蛋白标志物；这是迄今该领域规模最大的代谢组学分析，纳入了B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及其他B细胞恶性肿瘤患者。
在6项临床试验中，代谢特征能够持续地区分发生3级或以上神经事件的患者与未发生者；而IL-6、TNFα等细胞因子的预测表现较差。相关结果已在一份公司新闻稿中公布。
研究者分析了接受抗CD19 CAR T细胞疗法axicabtagene ciloleucel与brexucabtagene autoleucel治疗的患者的3800余份纵向血清与血浆样本，并纳入神经毒性发作期间采集的脑脊液（CSF）标本。该多试验荟萃队列涵盖B细胞ALL、DLBCL、套细胞淋巴瘤以及滤泡性淋巴瘤患者，反映了当前CAR T细胞应用的广泛性，并提示这些发现或可延伸至更多适应证。
高等级神经事件与色氨酸分解代谢增强密切相关。发生严重毒性的患者在输注前后均出现犬尿氨酸通路（kynurenine pathway）下游代谢物升高，包括喹啉酸（quinolinate）。这些发现提示色氨酸–犬尿氨酸轴的激活增强，以及与N-甲基-D-天冬氨酸受体相关的兴奋性毒性过程，可能参与CAR T细胞相关神经毒性的发病机制。
精氨酸代谢改变同样是严重病例的特征。研究者观察到尿素循环活性增强，以及乙酰化多胺的积累，包括N1与N12-二乙酰精胺（diacetylspermine），与免疫激活增强和细胞应激一致。这些通路层面的扰动在各研究中均可重复，凸显其稳健性。
对CSF的分析证实，代谢紊乱延伸至中枢神经系统。神经事件发生期间，CSF样本显示谷氨酸及其他与应激相关的代谢物升高，与外周血中的变化相一致，支持全身代谢重编程与脑毒性之间存在直接联系。
值得注意的是，由多种代谢物推导的综合通路评分在识别严重神经事件高风险患者方面优于传统炎症标志物，并在统计学上实现显著提升（各模型P <.05）。若干与神经毒性相关的代谢物（包括喹啉酸与乙酰化多胺）还与较差的疾病结局相关。
机器学习模型进一步强化了色氨酸–犬尿氨酸通路的核心作用。综合来看，这些数据提示，在CAR T细胞治疗中整合代谢组学谱分析——无论用于DLBCL、ALL，还是未来其他应用——可能有助于优化风险分层，并阐明可用于减轻危及生命的神经毒性的治疗靶点。