メタボロミクス解析、CAR T細胞療法後の神経毒性予測でサイトカインを上回る
CAR T細胞療法後の重篤な神経学的有害事象について、メタボロミクスに基づく代謝経路スコアが、6件の臨床試験にわたり一貫して高い予測性能を示した。IL-6やTNFαなど従来の炎症マーカーを上回り、トリプトファン‐キヌレニン経路の関与が強く示唆された。
メタボロミクス（metabolomics）に基づく経路スコアは、B細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）などのB細胞性悪性腫瘍を含むこの領域で過去最大規模の解析において、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法後の重篤な神経学的有害事象の予測で、従来の炎症性タンパク質マーカーを上回った。
6件の臨床試験を通じて、代謝シグネチャーはグレード3以上の神経学的有害事象を発現した患者と発現しなかった患者を一貫して識別した一方、IL-6やTNFαなどのサイトカインは予測性能が劣っていた。これらの結果は企業のプレスリリースで発表された。
研究者らは、抗CD19 CAR T細胞療法である axicabtagene ciloleucel および brexucabtagene autoleucel の治療を受けた患者から、経時的に採取された血清および血漿サンプル3,800検体超に加え、神経毒性エピソード中に採取された脳脊髄液（CSF）検体を解析した。複数試験を統合したメタコホートには、B細胞性ALL、DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫の患者が含まれ、現在のCAR T細胞の適用範囲の広さを反映するとともに、他の適応における関連性の可能性も示唆された。
高グレードの神経学的有害事象は、トリプトファン分解（catabolism）の亢進と強く関連していた。重篤な毒性を呈した患者では、注入前後のいずれにおいても、キヌレニン経路における下流代謝産物が上昇しており、キノリン酸（quinolinate）も含まれていた。これらの所見は、トリプトファン‐キヌレニン軸の活性化亢進と、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体に連関する興奮毒性（excitotoxic）過程が、CAR T細胞関連神経毒性の病態形成に関与することを示唆する。
アルギニン代謝の変化も重症例の特徴であった。研究者らは、尿素回路活性の上昇と、N1およびN12-ジアセチルスペルミンを含むアセチル化ポリアミンの蓄積を観察しており、免疫活性化および細胞ストレスの増幅と整合的であった。これらの経路レベルの変動は研究間で再現され、その堅牢性が裏付けられた。
CSFの解析により、代謝異常が中枢神経系にも及ぶことが確認された。神経学的有害事象の発現中、CSF検体では末梢血で認められた所見と並行してグルタミン酸および他のストレス関連代謝産物が上昇しており、全身性の代謝リプログラミングと脳毒性との直接的な関連を支持した。
重要な点として、代謝産物由来の複合的な経路スコアは、重篤な神経学的有害事象リスク患者の同定において、従来の炎症マーカーを上回り、統計学的に有意な改善を示した（各モデルでP <.05）。また、キノリン酸やアセチル化ポリアミンを含む神経毒性関連代謝産物のいくつかは、より不良な疾患転帰とも相関した。
機械学習モデルは、トリプトファン‐キヌレニン経路の中心的役割をさらに裏付けた。これらのデータを総合すると、DLBCL、ALL、あるいは将来の他の適応に対するCAR T細胞療法にメタボロミクス解析を統合することは、リスク層別化を精緻化し、致死的になり得る神経毒性を軽減するための治療標的の同定に資する可能性がある。