El perfil metabolómico supera a las citocinas para predecir la neurotoxicidad de células CAR T

Los puntajes basados en vías metabolómicas superaron a los marcadores tradicionales de proteínas inflamatorias para predecir eventos neurológicos graves tras la terapia con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR), según el mayor análisis metabolómico hasta la fecha en este contexto, que incluyó leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y otras neoplasias malignas de células B.

A lo largo de 6 ensayos clínicos, las firmas metabólicas distinguieron de forma consistente a los pacientes que desarrollaron eventos neurológicos de grado 3 o superior de aquellos que no los presentaron, mientras que citocinas como IL-6 y TNFα mostraron un rendimiento predictivo inferior. Estos resultados se anunciaron en un comunicado de prensa de la compañía.

Los investigadores analizaron más de 3800 muestras longitudinales de suero y plasma, junto con especímenes de líquido cefalorraquídeo (CSF) recolectados durante episodios neurotóxicos, de pacientes tratados con las terapias anti-CD19 de células CAR T axicabtagene ciloleucel y brexucabtagene autoleucel. La meta-cohorte multienseayo incluyó individuos con ALL de células B, DLBCL, linfoma de células del manto y linfoma folicular, lo que refleja la amplitud de las aplicaciones actuales de las células CAR T y sugiere una posible relevancia en indicaciones adicionales.

Los eventos neurológicos de alto grado se asociaron de manera sólida con un aumento del catabolismo del triptófano. Los pacientes que desarrollaron toxicidad grave presentaron niveles elevados de metabolitos posteriores de la vía de la quinurenina, incluido el quinolinato, tanto antes como después de la infusión. Estos hallazgos implican una activación aumentada del eje triptófano-quinurenina y de procesos excitotóxicos vinculados al receptor N-metil-D-aspartato en la patogénesis de la neurotoxicidad asociada a células CAR T.

Las alteraciones en el metabolismo de la arginina también caracterizaron los casos graves. Los investigadores observaron una mayor actividad del ciclo de la urea y acumulación de poliaminas acetiladas, incluidas N1 y N12-diacetilspermina, en consonancia con una activación inmunitaria y un estrés celular amplificados. Estas perturbaciones a nivel de vías fueron reproducibles entre estudios, lo que subraya su solidez.

Los análisis de CSF confirmaron que las disrupciones metabólicas se extendían al sistema nervioso central. Durante los eventos neurológicos, las muestras de CSF mostraron niveles elevados de glutamato y otros metabolitos relacionados con el estrés, en paralelo a los observados en sangre periférica, lo que respalda un vínculo directo entre la reprogramación metabólica sistémica y la toxicidad cerebral.

De manera importante, los puntajes compuestos de vías derivados de metabolitos superaron a los marcadores inflamatorios convencionales para identificar a los pacientes en riesgo de eventos neurológicos graves, con mejoras estadísticamente significativas (P <.05 en los modelos). Varios metabolitos asociados con la neurotoxicidad, incluido el quinolinato y las poliaminas acetiladas, también se correlacionaron con desenlaces de la enfermedad menos favorables.

Los modelos de aprendizaje automático reforzaron el papel central de la vía del triptófano-quinurenina. En conjunto, estos datos sugieren que integrar el perfil metabolómico en la terapia con células CAR T, ya sea para DLBCL, ALL u otras aplicaciones futuras, podría refinar la estratificación del riesgo e iluminar dianas terapéuticas para mitigar una neurotoxicidad potencialmente mortal.