대사체 프로파일링, CAR T세포 신경독성 예측에서 사이토카인보다 우수
6건의 임상시험에서 대사체 경로 점수는 CAR T세포 치료 후 3등급 이상의 중증 신경학적 사건 발생 환자를 일관되게 구분해 IL-6, TNFα 등 전통적 염증 표지자보다 예측 성능이 우수했다. 트립토판 분해 및 키뉴레닌 경로 대사체(quinolinate 등)와 아르기닌 대사 변화가 중증 신경독성과 강하게 연관됐으며, CSF에서도 유사한 대사 이상이 확인됐다.
대사체 경로 기반 점수는 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL), 미만성 거대 B세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 및 기타 B세포 악성종양을 포함한 이 분야 최대 규모의 대사체 분석에 따르면 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, CAR) T세포 치료 후 중증 신경학적 사건을 예측하는 데서 전통적 염증 단백질 표지자보다 우수했다.
6건의 임상시험 전반에서 대사 시그니처는 3등급 이상의 신경학적 사건이 발생한 환자와 발생하지 않은 환자를 일관되게 구분한 반면, IL-6 및 TNFα 같은 사이토카인은 예측 성능이 더 떨어졌다. 이러한 결과는 한 회사의 보도자료에서 발표됐다.
연구진은 anti-CD19 CAR T세포 치료제인 axicabtagene ciloleucel과 brexucabtagene autoleucel로 치료받은 환자에서, 3800건이 넘는 종적 혈청 및 혈장 샘플과 함께 신경독성 에피소드 동안 채취된 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 검체를 분석했다. 다중 임상시험 메타 코호트에는 B세포 ALL, DLBCL, 외투세포 림프종, 여포성 림프종 환자가 포함돼 현재 CAR T세포 적용 범위를 반영했으며, 추가 적응증 전반에서도 잠재적 관련성이 있음을 시사했다.
고등급 신경학적 사건은 트립토판 분해 증가와 강하게 연관됐다. 중증 독성이 발생한 환자에서는 주입 전후 모두에서 quinolinate를 포함한 키뉴레닌 경로 하위 대사체가 상승해 있었다. 이러한 결과는 CAR T세포 연관 신경독성의 병태생리에 트립토판–키뉴레닌 축의 과도한 활성화와 N-methyl-D-aspartate 수용체 연관 흥분독성 과정이 관여함을 시사한다.
아르기닌 대사 변화도 중증 사례의 특징이었다. 연구진은 면역 활성화와 세포 스트레스의 증폭과 일치하게, 요소회로 활성 증가와 N1 및 N12-diacetylspermine을 포함한 아세틸화 폴리아민의 축적을 관찰했다. 이러한 경로 수준의 교란은 연구들 전반에서 재현돼 견고함을 뒷받침했다.
CSF 분석은 대사 교란이 중추신경계까지 확장됨을 확인했다. 신경학적 사건 동안 CSF 샘플에서는 말초혈에서 관찰된 것과 유사하게 글루탐산과 기타 스트레스 관련 대사체가 상승해 있었으며, 이는 전신적 대사 재프로그래밍과 뇌 독성 간의 직접적 연관성을 지지한다.
중요하게도, 대사체 유래 복합 경로 점수는 중증 신경학적 사건 위험 환자를 식별하는 데서 기존 염증 표지자보다 우수했으며, 통계적으로 유의한 개선을 보였다(모든 모델에서 P <.05). quinolinate 및 아세틸화 폴리아민을 포함해 신경독성과 연관된 여러 대사체는 더 불량한 질병 예후와도 상관관계를 보였다.
기계학습 모델은 트립토판–키뉴레닌 경로의 중심적 역할을 강화했다. 종합하면, 이러한 데이터는 DLBCL, ALL 또는 향후 기타 적용에서 CAR T세포 치료에 대사체 프로파일링을 통합하는 것이 위험도 층화를 정교화하고 치명적 신경독성을 완화하기 위한 치료 표적을 밝히는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.