Le profilage métabolomique surpasse les cytokines pour prédire la neurotoxicité des cellules CAR T

Le profilage métabolomique fondé sur des scores de voies métaboliques a surpassé les marqueurs protéiques inflammatoires traditionnels pour prédire les événements neurologiques sévères après une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR), selon la plus vaste analyse métabolomique réalisée à ce jour dans ce contexte, incluant la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B (B-cell acute lymphoblastic leukemia, ALL), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et d’autres hémopathies malignes à cellules B.

Dans 6 essais cliniques, des signatures métaboliques ont distingué de façon constante les patients ayant développé des événements neurologiques de grade 3 ou plus de ceux qui n’en ont pas présenté, tandis que des cytokines telles qu’IL-6 et TNFα ont montré des performances prédictives inférieures. Ces résultats ont été annoncés dans un communiqué de presse de l’entreprise.

Les investigateurs ont analysé plus de 3800 échantillons longitudinaux de sérum et de plasma, ainsi que des prélèvements de liquide céphalorachidien (LCR) recueillis lors d’épisodes neurotoxiques, chez des patients traités par les thérapies de cellules CAR T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel et brexucabtagene autoleucel. La méta-cohorte multi-essais englobait des personnes atteintes de LAL à cellules B, de DLBCL, de lymphome à cellules du manteau et de lymphome folliculaire, reflétant l’étendue des applications actuelles des cellules CAR T et suggérant une pertinence potentielle dans d’autres indications.

Les événements neurologiques de haut grade étaient fortement associés à une augmentation du catabolisme du tryptophane. Les patients ayant développé une toxicité sévère présentaient des concentrations élevées de métabolites en aval de la voie de la kynurénine, notamment le quinolinate, avant et après la perfusion. Ces observations impliquent une activation accrue de l’axe tryptophane–kynurénine et des processus d’excitotoxicité liés au récepteur N-méthyl-D-aspartate dans la pathogenèse de la neurotoxicité associée aux cellules CAR T.

Des altérations du métabolisme de l’arginine caractérisaient également les cas sévères. Les investigateurs ont observé une augmentation de l’activité du cycle de l’urée et une accumulation de polyamines acétylées, dont la N1 et la N12-diacétylspermine, compatible avec une activation immunitaire amplifiée et un stress cellulaire. Ces perturbations au niveau des voies étaient reproductibles d’une étude à l’autre, soulignant leur robustesse.

Les analyses du LCR ont confirmé que les perturbations métaboliques s’étendaient au système nerveux central. Lors des événements neurologiques, les échantillons de LCR montraient une élévation du glutamate et d’autres métabolites liés au stress, en parallèle de ceux observés dans le sang périphérique, étayant un lien direct entre la reprogrammation métabolique systémique et la toxicité cérébrale.

Point important, des scores composites de voies dérivés de métabolites ont surpassé les marqueurs inflammatoires conventionnels pour identifier les patients à risque d’événements neurologiques sévères, avec des améliorations statistiquement significatives (P <.05 dans l’ensemble des modèles). Plusieurs métabolites associés à la neurotoxicité, dont le quinolinate et des polyamines acétylées, étaient également corrélés à des issues de la maladie moins favorables.

Des modèles d’apprentissage automatique ont renforcé le rôle central de la voie tryptophane–kynurénine. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que l’intégration du profilage métabolomique dans la thérapie par cellules CAR T, que ce soit pour le DLBCL, la LAL ou d’autres applications futures, pourrait affiner la stratification du risque et mettre en évidence des cibles thérapeutiques afin d’atténuer une neurotoxicité potentiellement mortelle.